新药研发中作用机制的研究

在新药开发中、作用机制研究往往被忽视,在我国药品食品监督管理局于2007年新订的(药品注册管理办法》(局令28号)中对作用机制研究的规定亦不多,但药理作用机制研究在新药研发中有着不可低估的作用。

一、研究意义

在新药申报中,药理研究资料中包括药理研究资料综述、主要药效学试验资料及文献资料和一般药理学试验资料及文献资料。其中药理研究资料综述中就包括作用机制部分,特别是对I类新药的开发。

分以下几点和大家分享一下

作用机制的研究有助于发现新药的作用靶点。药物的作用靶点一般包括酶、离子通道、核酸、免疫系统、基因及信号通路等。在作用机制研究过程中,靶点的发现可以开发系列药物,如针对ADP受体,开发了氯吡格雷等一系列抗血小板药物,有利于筛选出疗效好、不良反应少的药物。利尿药的研发亦是如此,通过机制研究发现不同利尿药的作用部位不同,从而发现了高效、中效及低效类利尿药。

作用机制的研究可以发现新药与以往所用药物的区别,有助于发现疾病的发病机制,更好地治疗疾病。如在中枢神经系统递质作用的研究中发现帕金森综合征的病因是中枢多巴胺神经功能受损,从而可以从中枢拟多巴胺和抗胆碱两个途径进行治疗。

中药是我国的瑰宝,在源远流长的人类历史中,中药在与疾病斗争中作出了重要贡献但其机制不清楚,研究中药,尤其是中药单体的作用机制,有助于发掘我国的中药宝库,在治疗疑难疾病方面作出贡献,更有助于我国中药走向世界,为人类健康作出新的贡献。

二、研究方法

药物作用机制的研究方法很多,常见的有药物基因组学和药物蛋白质组学方法。

药物基因组学(phamacogenomics)主要阐明药物代谢、转运和药物靶分子的基因多态性及其与药物作用之间的关系,它不仅用于临床合理用药及个体化医疗,亦是药物机制研究的手段。

传统的药物作用机制研究狭窄,只聚焦于单个分子靶点的研究,而药物基因组学从整个基因组出发,研究药物对不同基因之间相互作用的影响,以及这些影响所致生物化学等方面的变化;传统的机制研究是静态的,而基因组学可以动态的和全局性地研究药物机制,可以更精确地阐明药物的作用。酿酒酵母就是一种强有力的药物机制研究工具,现已知晓酵母基因组利用酵母单倍体缺失可确定参与药物作用的基因。

研究药物的基因靶点,利用基因与功能之间的大量研究结果探明药物的药理作用机制及疾病的分子发病机制,可以改构现有化合物,更好地作用于基因靶点,取得好的治疗效果。研究靶点的基因多态性,可以阐明某些老药的作用机制,使其有针对性地应用于特殊人群。

药物蛋白质组学(pharmacoproteomics)是蛋白质组学与药物学的交叉通过广泛的蛋白质组学分析发现新的药物作用靶点、分析药物代谢及阐明药物的药效和毒性。

只有完全揭示基因组序列所编码蛋白的功能之后,基因组序列信息才有真正的价值,蛋白质组学技术应用于筛选模型构建能更清楚、更详细地阐明分子药理机制,提供更为有效、合理的药理模型。

2D电泳和液质连用(MS/LC)是药物蛋白质组学的常用方法,比较用药前后蛋白质表达的差异,可以发现药物的作用机制及靶标。酵母双杂交系统、蛋白亲和层析色谱法及蛋白质芯片等技术可用来研究蛋白质之间的相互作用，全面认识药物的作用。

在药物作用机制的具体研究中,常常用到多种实验方法。如离体实验和在体实验。

离体实验利用分离的组织器官或细胞在一定条件下的研究，可排除其他因素对实验研究的影响，初步明确药物的药效及机制,但药效的确立及机制的研究还需整体实验的验证。在整体动物实验中应注意不同实验目的对动物种属的要求。

电生理实验,利用细胞膜片钳技术，研究药物对离子通道的影响，从而发现药物对不同电流的作用，特别用于抗心律失常药物及神经系统药物的筛选,可有效比较不同化合物对离子通道电流的作用异同。

在行为学实验中，利用严格设计的实验器材研究药物对动物行为如记忆、恐惧或情绪的影响,揭示药物的作用机制，是精神药物研究中的常用方法。

随着现代生物学,特别是生 命科学的发展,药物作用机制的研究方法越来越多，对机制的探讨更加深入，将极大促进新药研发。