硝酸异山梨酯：一种百年老药的研发历程

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硝酸异山梨酯

NO. 69

这节开始我们介绍心血管系统药物

硝酸异山梨酯

　1.结构特点：

硝酸异山梨酯的药物结构是由两个硝酸基取代山梨醇的羟基而形成的，化学式为C6H12N2O8，呈无色或淡黄色液体，易溶于水，易溶于乙醇，极易溶于乙醚和丙酮，溶于不挥发性油和苯。 

　2.合成机理及代谢：

硝酸异山梨酯可以由山梨醇和硝酸在硫酸催化下反应得到。硝酸异山梨酯主要在肝脏代谢为甘油和硝酸盐，无活性代谢物。 

　3.作用特点：

爆炸物，亦有医用价值。爆炸物作用强烈，易引起火灾，被用于制造炸药，目前按Ⅰ类危险品管理。医用价值主要在于扩张冠状动脉，治疗心绞痛，但副作用较大。冠脉扩张作用，是一长效抗心绞痛药。临床用于心绞痛、冠状循环功能不全和心肌梗死等病的预防。

研发背景

硝酸异山梨酯是一种硝酸酯类药物，具有强烈的血管扩张作用，可以用于治疗心绞痛、心力衰竭和食管痉挛等心血管疾病。它的研发历程可以追溯到19世纪中叶，经历了从爆炸物到救命药的转变，以及从原始药物到改进制剂的创新。

硝酸异山梨酯是由两个山梨醇分子通过去水缩合而形成的环状二元醇，然后通过硝化反应得到的一种二硝酸酯。1897年，德国化学家亚瑟·埃伊希纳在试图合成一种新型的火药时，首次合成了硝酸异山梨酯，并命名为“埃伊希纳火药”。1909年，德国医生卡尔·莫尔在实验室中发现硝酸异山梨酯具有与硝酸甘油相似的血管扩张作用，并开始在临床上使用。1916年，德国医生奥托·罗特曼在第一次世界大战期间将硝酸异山梨酯用于治疗士兵的心力衰竭，并取得了良好的效果。1920年代，德国药厂拜耳公司开始生产和销售硝酸异山梨酯，并将其命名为“消心痛”。

硝酸异山梨酯虽然具有较好的血管扩张作用，但也存在一些缺点，如口服后生物利用度低、半衰期短、易产生耐受性等。为了改善这些缺点，科学家们对硝酸异山梨酯的结构和给药方式进行了多种改进和创新，下面给大家举几个例子。5-单硝酸异山梨酯是一种单硝酸酯，只在5位上有一个硝酸基团，口服后生物利用度高达90%，半衰期长达4-6小时，不需要经过乙醛脱氢酶的代谢，因此不易产生耐受性。比如硝酸异山梨酯缓释片，作为一种控释制剂，可以延长硝酸异山梨酯的作用时间，减少剂量和频率，降低耐受性的发生。硝酸异山梨酯贴剂是一种经皮给药的制剂，可以避免肠肝循环的影响，提高生物利用度，减少不良反应，也可以通过调节贴剂的大小和位置来调节药物的释放速度和浓度。

硝酸异山梨酯是一种百年老药，它从爆炸物到救命药的转变，以及从原始药物到改进制剂的创新，都体现了科学家们对心血管疾病治疗的不懈探索和努力。硝酸异山梨酯在临床上仍然是一种重要的心脏药物，也是一种危险的爆炸物。使用时应注意其适应证、禁忌证、不良反应、耐药问题等，合理选择和应用硝酸异山梨酯类药物，以达到最佳的治疗效果。

药物化学

硝酸异山梨酯是一种有机化合物，是由两个硝酸基取代山梨醇的羟基而形成的，化学式为C6H12N2O8，呈无色或淡黄色液体，易溶于水，易溶于乙醇，极易溶于乙醚和丙酮，溶于不挥发性油和苯。可由山梨醇和硝酸在硫酸催化下反应得到，也可人工合成。常用其硝酸盐，有爆炸性和医用价值

药理学

硝酸异山梨酯是一种血管扩张药，能够对抗血管平滑肌收缩，而使血管扩张，降低血压，增加心肌灌注。对于冠状动脉和静脉都有作用。主要用于心绞痛的预防和治疗，也可用于急性心肌梗死、充血性心力衰竭等

药物代谢动力学

硝酸异山梨酯可迅速被胃肠、皮下组织和黏膜吸收，可被肝脏代谢为甘油和硝酸盐，无活性代谢物。可透过胎盘。口服后约15分钟可见到降压作用，持续时间约2～4小时。因口服生物利用度低，很少全身使用

药物剂型

硝酸异山梨酯有片剂、胶囊、口服溶液、舌下片、舌下喷雾、贴剂、注射液等剂型。片剂为0.5g或1g；胶囊为0.5g或1g；口服溶液为10mg/ml；舌下片为0.3mg或0.6mg；舌下喷雾为0.4mg/喷；贴剂为5mg/贴或10mg/贴；注射液为1ml:5mg或1ml:10mg

药物不良反应和禁忌症

硝酸异山梨酯的不良反应主要有头痛、头晕、面部潮红、恶心、呕吐、低血压、心动过速、反射性心绞痛等。长期使用可导致耐受性和戒断综合征。硝酸异山梨酯的禁忌症有对硝酸异山梨酯过敏者、低血压者、严重贫血者、颈动脉窦综合征者、颅内压增高者、闭角型青光眼者、正在使用磷酸二酯酶抑制剂如西地那非等合用者禁用。急性心肌梗死伴有右心室功能不全者禁用

临床应用

硝酸异山梨酯主要用于心绞痛的预防和治疗，也可用于急性心肌梗死、充血性心力衰竭等。在心绞痛治疗中常与β-受体阻断剂或钙通道阻断剂合用。也可作为其他血管扩张药的替代药物

药物相互作用

硝酸异山梨酯与其他血管扩张药如肼屈嗪、硝普钠等合用可增强其效果，但也增加低血压和反射性心动过速的风险；与β-受体阻断剂或钙通道阻断剂合用可减弱其反射性心动过速的作用，但也增加心动过缓和房室传导阻滞的风险；与抗凝药如阿司匹林、双嘧达莫等合用可增加出血的风险；与磷酸二酯酶抑制剂如西地那非等合用可导致严重的低血压和休克

药物分析

硝酸异山梨酯可以通过高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、毛细管电泳法（CE）、核磁共振法（NMR）等方法进行定性和定量分析。

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