可乐定：一款作用广泛的降压老药

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可乐定

NO. 77

这节开始我们介绍心血管系统药物

可乐定（Clonidine）

　1.结构特点：

白色结晶性粉末，溶于水、乙醇，几乎不溶于氯仿、乙醚。化学式为C9H9Cl2N3，可乐定是一种老降血压药，现在很少使用

　2.合成机理及代谢：

由2,6-二氯苯胺经甲酰化、氯化、环合而得。将所得可乐定与无水乙醇及活性炭一起搅拌，加热回流，滤除活性炭，滤液加入氯化氢乙醇溶液中成盐，冷却结晶，过滤，用无水乙醇洗结晶，干燥，得可乐定盐酸盐。

　3.作用特点：

可乐定能够抑制中枢神经，降低血压，量大可导致休克，心率缓慢，造成呼吸循环衰竭死亡。主要用于治疗中、重度高血压，患有青光眼的高血压；也用于偏头痛、严重痛经；绝经潮热和青光眼。

研发背景

可乐定是一种α2-肾上腺素受体激动剂，最早是在1959年由英国的Boehringer Ingelheim公司的化学家R.P. Stähle和H.J. Schmitt合成的。他们最初是想寻找一种能够刺激中枢神经系统的交感神经药物，以治疗鼻塞、哮喘和鼻窦炎等疾病。然而他们发现可乐定却有相反的效果，能够抑制中枢神经系统，降低血压和心率。这一发现引起了药理学家J. Boissier和W. Bürki的兴趣，他们在1962年开始了可乐定的临床试验，并在1966年将其作为降压药推向市场，命名为Catapres。

可乐定作为降压药的机制最初并不清楚，直到1970年代，人们才发现它是通过激活脑干中的α2-肾上腺素受体来抑制交感神经活动，从而降低外周血管阻力和心输出量，达到降压的目的。此外，可乐定还能够激活外周神经末梢的α2-肾上腺素受体，从而产生镇痛作用。可乐定还被发现能够影响垂体前叶、胰岛和肾上腺髓质等内分泌器官的激素分泌。由于可乐定具有多种药理作用，它也被用于治疗其他一些疾病或症状，如注意力缺陷多动障碍、焦虑症、抽动综合征、偏头痛、更年期潮热、戒断综合征等。

作为一种老降血压药，已经有超过60年的历史，但它仍然有着广泛的临床应用和研究价值。可乐定在临床上有着良好的安全性和耐受性，但也有一些不良反应和禁忌症需要注意。例如，可乐定可能导致口干、嗜睡、头晕、心律失常等副作用；突然停药或减量可能引起反跳性高血压；对可乐定过敏者、严重心律失常者、心力衰竭者等禁用。此外，可乐定还有一些有趣或奇特的故事或现象。例如，在1970年代，美国一些服刑人员使用可乐定来模拟死亡状态，以逃避死刑；在1980年代，美国总统里根曾经使用可乐定来治疗他的偏头痛；在2000年代，美国军方曾经考虑使用可乐定作为一种“真言药”，来让敌方战俘更容易说出真相。

药物化学

可乐定是一种有机化合物，化学式为C9H9Cl2N3，呈白色结晶性粉末，溶于水、乙醇，几乎不溶于氯仿、乙醚。含有咪唑环和叔胺基，是一种α2-肾上腺素受体激动剂。可从一种叫做卡塔巴的植物中提取，也可人工合成。常用其盐酸盐，有降低血压和镇痛作用

药理学

可乐定能够激活中枢神经系统和外周神经系统的α2-肾上腺素受体，从而抑制交感神经活动，降低心率、心输出量和外周血管阻力，达到降低血压的目的。同时，可乐定还能够抑制脊髓背角的疼痛传导神经元，增强内源性阿片肽的释放，从而产生镇痛作用。此外，可乐定还能够抑制垂体前叶释放生长激素和催产素，抑制胰岛素分泌，增加血浆肾素水平等。

药物代谢动力学

可乐定口服后吸收良好，生物利用度为75-95%，与血浆蛋白结合率为20-40%。可乐定主要在肝脏代谢为无活性代谢物，其中约2/3由CYP2D6参与。代谢物主要随尿液排出。口服后半衰期为12-16小时，重复给药后为14小时

药物剂型

可乐定有片剂、注射液、贴剂等剂型。片剂为0.1mg或0.2mg；注射液为1ml:0.15mg；贴剂为0.1mg/24h、0.2mg/24h或0.3mg/24h

药物不良反应和禁忌症

可乐定的不良反应主要有口干、嗜睡、头晕、头痛、恶心、便秘、皮疹等。严重者可出现心律失常、心动过缓、正交性低血压、抑郁等。长期用药可能导致液体潴留和耐药性。突然停药或减量可能引起反跳性高血压。可乐定的禁忌症有对可乐定过敏者、严重心律失常者、窦房阻滞者、二度或三度房室传导阻滞者、严重心力衰竭者等

临床应用

可乐定主要用于治疗中重度高血压，特别是伴有交感神经亢进或戒断综合征的高血压。也可用于治疗偏头痛、严重痛经、绝经期潮热等。在麻醉中也可以用于预防或治疗术中或术后的高血压、心律失常和疼痛

药物相互作用

可乐定与其他降压药物如利尿剂、钙通道阻滞剂、β-受体阻断剂等合用可增强其降压效果，但也可能增加不良反应；与抗胆碱能药物如阿托品、东莨菪碱等合用可减轻其口干等不良反应，但也可能减弱其降压效果；与三环类抗抑郁药物如阿米替林、多塞平等合用可增加其血浆浓度，从而增加不良反应；与麻醉药物如氟烷、氧化亚氮等合用可增加其心血管抑制作用，需调整剂量

药物分析

可乐定可以通过高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、紫外分光光度法（UV）、荧光分光光度法（FL）、质谱法（MS）等方法进行定性和定量分析。其中，HPLC是最常用的方法，可以利用反相C18柱或手性柱作为固定相，以水或缓冲液为移动相，进行HPLC分析。也可以使用离子对色谱法，以含有十二烷基硫酸钠或十二烷基苯磺酸钠的水溶液为移动相，进行HPLC分析。GC方法需要对可乐定进行衍生化处理，例如使用三氟乙酰氯或三氟乙酰吡啶进行酰化，然后使用毛细管柱进行分离。UV方法可以利用可乐定在220 nm处有吸收峰来进行分析。FL方法可以利用可乐定在365 nm处激发，发射波长为470 nm来进行分析。MS方法可以利用电喷雾电离（ESI）或大气压化学电离（APCI）来产生可乐定的质子化或去质子化离子，然后进行质谱检测。

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