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吡那地尔
NO. 102
这节开始我们介绍一些新型抗高血压药物
深灰色粉末,不溶于水,化学式为C13H19N5,含氮杂环,具有开放钾通道的活性。
吡那地尔可以由2-氨基-4,6-二甲基吡啶和2-氯乙酸在碱性条件下反应得到。吡那地尔主要在肝脏代谢为葡萄糖醛酸结合物,无活性代谢物。
3.作用特点:
外周血管扩张药,主要用于轻、高度高血压。可引起反射性心率增加,水肿等不良反应。
相关背景
吡那地尔是一种血管扩张药,有开放血管平滑肌钾通道的作用,因此它也是一种钾通道开放剂。它主要用于治疗高血压,也可用于预防心肌缺血。它的化学式为C13H19N5,呈深灰色粉末,不溶于水,易溶于乙醇,极易溶于氯仿和二氯甲烷,溶于不挥发性油和苯。
吡那地尔的研发背景可以追溯到20世纪60年代,当时一些科学家发现了一类具有降压作用的化合物,称为硫脲类药物。这些药物的共同特点是含有一个硫脲基团(-NH-CS-NH-),并且能够开放钾通道,从而引起血管舒张。然而,这些药物也有一些缺点,如作用时间短、剂量难以控制、不良反应多等。
为了寻找更优良的硫脲类药物,一些科学家开始对硫脲基团进行结构修饰,试图提高其活性和选择性。其中一种尝试是将硫脲基团与一个含有氮杂环的结构连接起来,形成了吡那地尔的前体化合物。
吡那地尔的研究经历可以分为两个阶段:第一阶段是由美国Leo Pharma公司进行的基础研究和动物实验;第二阶段是由美国Bristol-Myers Squibb公司进行的临床试验和上市申请。
第一阶段的研究主要是在20世纪70年代进行的。Leo Pharma公司的科学家们在对吡那地尔的前体化合物进行筛选和优化后,最终确定了吡那地尔作为最有希望的候选药物。他们在动物模型上证实了吡那地尔具有强大的降压作用,并且能够开放钾通道,从而使血管平滑肌细胞去极化和舒张。他们还发现了吡那地尔的主要代谢途径和代谢物,并且评估了其毒理学和药代动力学特征 。
第二阶段的研究主要是在20世纪80年代进行的。Leo Pharma公司将吡那地尔的专利权授予了Bristol-Myers Squibb公司,后者负责进行临床试验和上市申请。Bristol-Myers Squibb公司在多个国家进行了一系列的临床试验,包括安全性、有效性、剂量效应、与其他降压药物的联合用药等方面。这些试验表明,吡那地尔能够有效降低轻度或中度高血压患者的血压,并且与利尿药或β-受体阻断剂合用可提高疗效和减少不良反应。此外,吡那地尔还能够改善心肌缺血患者的心功能,并且对心律失常和心衰竞患者有一定的保护作用 。
在经过多年的研究和试验后,吡那地尔终于在1989年获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准,成为了第一个上市的钾通道开放剂。它的商品名为Pindolol,主要用于治疗高血压和心肌缺血。它也在其他一些国家和地区获得了批准,如欧洲、日本、中国等。
吡那地尔虽然是一种有效的降压药,但是由于其不良反应、药物相互作用、剂量调节等问题,它并没有在临床上得到广泛的应用。随着更多的钾通道开放剂的出现,吡那地尔逐渐被取代或淘汰。在2006年,Bristol-Myers Squibb公司宣布停止生产吡那地尔,并将其从市场上撤回。
药物化学
吡那地尔是一种有机化合物,化学式为C13H19N5,呈深灰色粉末,不溶于水,易溶于乙醇,极易溶于氯仿和二氯甲烷,溶于不挥发性油和苯。含有氮杂环,具有开放钾通道的活性。可由2-氨基-4,6-二甲基吡啶和2-氯乙酸在碱性条件下反应得到,也可人工合成。常用其单水合物,有降低外周动脉血管阻力的作用
药理学
药物代谢动力学
吡那地尔可迅速被胃肠、皮下组织和黏膜吸收,也可静脉注射。在肝脏中主要被胆碱酯酶水解为其吡啶环N-氧化物(以下简称N),N也有降压作用,但强度较低。本品及其代谢物主要经肾排泄。口服后约1小时达到最高血浆浓度,半衰期为2~6小时。静脉注射后约10分钟达到最高血浆浓度,半衰期为1~2小时
药物剂型
吡那地尔有片剂、缓释片剂、缓释胶囊、注射液等剂型。片剂为12.5毫克或25毫克;缓释片剂为25毫克或37.5毫克;缓释胶囊为25毫克;注射液为1毫升:1毫克或2毫升:2毫克
药物不良反应和禁忌症
吡那地尔的不良反应主要有水肿、头痛、心悸、心动过速、低血压、头晕、乏力、鼻塞等。少数患者可出现恶心、呕吐、腹泻、皮疹等。长期使用可引起高钾血症或低钠血症、。吡那地尔的禁忌症有对吡那地尔过敏者、妊娠期妇女、严重心力衰竭者、严重心律失常者、严重低血压者、严重肝功能不全者、严重肾功能不全者禁用、。
临床应用
药物相互作用
吡那地尔与其他降压药物如利尿药、β-受体阻断剂、钙通道阻断剂等合用可增强其降压作用,但也可增加低血压的风险;与交感神经阻断剂如胍乙啶等合用可引起严重的直立性低血压;与非甾体抗炎药物如吲哚美辛等合用可减弱其降压作用;与洋地黄类药物如地高辛等合用可增加心律失常的风险
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