吡那地尔：钾通道开放降压药

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吡那地尔

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这节开始我们介绍一些新型抗高血压药物

吡那地尔（Pindolol)

　1.结构特点：

深灰色粉末，不溶于水，化学式为C13H19N5，含氮杂环，具有开放钾通道的活性。

　2.合成机理及代谢：

吡那地尔可以由2-氨基-4,6-二甲基吡啶和2-氯乙酸在碱性条件下反应得到。吡那地尔主要在肝脏代谢为葡萄糖醛酸结合物，无活性代谢物。

　3.作用特点：

外周血管扩张药，主要用于轻、高度高血压。可引起反射性心率增加，水肿等不良反应。

相关背景

吡那地尔是一种血管扩张药，有开放血管平滑肌钾通道的作用，因此它也是一种钾通道开放剂。它主要用于治疗高血压，也可用于预防心肌缺血。它的化学式为C13H19N5，呈深灰色粉末，不溶于水，易溶于乙醇，极易溶于氯仿和二氯甲烷，溶于不挥发性油和苯。

吡那地尔的研发背景可以追溯到20世纪60年代，当时一些科学家发现了一类具有降压作用的化合物，称为硫脲类药物。这些药物的共同特点是含有一个硫脲基团（-NH-CS-NH-），并且能够开放钾通道，从而引起血管舒张。然而，这些药物也有一些缺点，如作用时间短、剂量难以控制、不良反应多等。

为了寻找更优良的硫脲类药物，一些科学家开始对硫脲基团进行结构修饰，试图提高其活性和选择性。其中一种尝试是将硫脲基团与一个含有氮杂环的结构连接起来，形成了吡那地尔的前体化合物。

吡那地尔的研究经历可以分为两个阶段：第一阶段是由美国Leo Pharma公司进行的基础研究和动物实验；第二阶段是由美国Bristol-Myers Squibb公司进行的临床试验和上市申请。

第一阶段的研究主要是在20世纪70年代进行的。Leo Pharma公司的科学家们在对吡那地尔的前体化合物进行筛选和优化后，最终确定了吡那地尔作为最有希望的候选药物。他们在动物模型上证实了吡那地尔具有强大的降压作用，并且能够开放钾通道，从而使血管平滑肌细胞去极化和舒张。他们还发现了吡那地尔的主要代谢途径和代谢物，并且评估了其毒理学和药代动力学特征 。

第二阶段的研究主要是在20世纪80年代进行的。Leo Pharma公司将吡那地尔的专利权授予了Bristol-Myers Squibb公司，后者负责进行临床试验和上市申请。Bristol-Myers Squibb公司在多个国家进行了一系列的临床试验，包括安全性、有效性、剂量效应、与其他降压药物的联合用药等方面。这些试验表明，吡那地尔能够有效降低轻度或中度高血压患者的血压，并且与利尿药或β-受体阻断剂合用可提高疗效和减少不良反应。此外，吡那地尔还能够改善心肌缺血患者的心功能，并且对心律失常和心衰竞患者有一定的保护作用 。

在经过多年的研究和试验后，吡那地尔终于在1989年获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，成为了第一个上市的钾通道开放剂。它的商品名为Pindolol，主要用于治疗高血压和心肌缺血。它也在其他一些国家和地区获得了批准，如欧洲、日本、中国等。

吡那地尔虽然是一种有效的降压药，但是由于其不良反应、药物相互作用、剂量调节等问题，它并没有在临床上得到广泛的应用。随着更多的钾通道开放剂的出现，吡那地尔逐渐被取代或淘汰。在2006年，Bristol-Myers Squibb公司宣布停止生产吡那地尔，并将其从市场上撤回。

药物化学

吡那地尔是一种有机化合物，化学式为C13H19N5，呈深灰色粉末，不溶于水，易溶于乙醇，极易溶于氯仿和二氯甲烷，溶于不挥发性油和苯。含有氮杂环，具有开放钾通道的活性。可由2-氨基-4,6-二甲基吡啶和2-氯乙酸在碱性条件下反应得到，也可人工合成。常用其单水合物，有降低外周动脉血管阻力的作用

药理学

吡那地尔是一种钾通道开放剂，能够开放血管平滑肌钾通道，而使钾离子从细胞内流出，导致细胞去极化和血管舒张。对于M胆碱受体和N胆碱受体无直接作用。对中枢神经系统无明显影响。主要用于治疗高血压，也可用于预防心肌缺血

药物代谢动力学

吡那地尔可迅速被胃肠、皮下组织和黏膜吸收，也可静脉注射。在肝脏中主要被胆碱酯酶水解为其吡啶环N-氧化物（以下简称N），N也有降压作用，但强度较低。本品及其代谢物主要经肾排泄。口服后约1小时达到最高血浆浓度，半衰期为2～6小时。静脉注射后约10分钟达到最高血浆浓度，半衰期为1～2小时

药物剂型

吡那地尔有片剂、缓释片剂、缓释胶囊、注射液等剂型。片剂为12.5毫克或25毫克；缓释片剂为25毫克或37.5毫克；缓释胶囊为25毫克；注射液为1毫升：1毫克或2毫升：2毫克

药物不良反应和禁忌症

吡那地尔的不良反应主要有水肿、头痛、心悸、心动过速、低血压、头晕、乏力、鼻塞等。少数患者可出现恶心、呕吐、腹泻、皮疹等。长期使用可引起高钾血症或低钠血症、。吡那地尔的禁忌症有对吡那地尔过敏者、妊娠期妇女、严重心力衰竭者、严重心律失常者、严重低血压者、严重肝功能不全者、严重肾功能不全者禁用、。

临床应用

吡那地尔主要用于治疗轻度或中度高血压，也可用于治疗稳定型心绞痛或心肌梗死后的预防。常与利尿药或β-受体阻断剂合用，以提高疗效和减少不良反应

药物相互作用

吡那地尔与其他降压药物如利尿药、β-受体阻断剂、钙通道阻断剂等合用可增强其降压作用，但也可增加低血压的风险；与交感神经阻断剂如胍乙啶等合用可引起严重的直立性低血压；与非甾体抗炎药物如吲哚美辛等合用可减弱其降压作用；与洋地黄类药物如地高辛等合用可增加心律失常的风险

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