华法林：曾经的口服抗凝药物领域“霸主”

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华法林

NO. 116

今天继续给大家介绍促凝血药和抗凝血药

华法林（Warfarin)

　1.结构特点：

华法林是一种双香豆素衍生物，白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇和乙醚。化学式为C19H16O4，含手性碳，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，S型活性强

　2.合成机理及代谢：

华法林可以由4-羟基香豆素和苯乙酮在碱性条件下反应得到。华法林主要在肝脏代谢为无活性的羟基化物，代谢产物主要通过肾脏排泄

　3.作用特点：

间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长

研发背景

华法林是一种口服抗凝药物，广泛用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如心房颤动、人工瓣膜置换术后、深静脉血栓等。它的发现史可以追溯到20世纪20年代，当时北美洲大草原的牧民发现了一种奇怪的现象：牲畜进食发霉的甜苜蓿干草后会出现严重的出血并死亡，这种病被称为“甜苜蓿病”。

经过多年的研究，人们发现了造成“甜苜蓿病”的元凶是甜苜蓿中含有的天然香豆素，在真菌（发霉）的作用下会被氧化为双香豆素，干扰维生素K依赖性凝血因子的功能，引起出血。由于这种物质具有很强的抗凝作用，人们开始将其用作灭鼠药。1948年，美国化学家卡尔·保罗·林克（Karl Paul Link）在威斯康星校友基金会（WARF）的资助下，合成了一种更强效的双香豆素衍生物，并将其命名为华法林（Warfarin），以感谢基金会的支持。

华法林作为灭鼠药取得了巨大成功，但也引起了医学界的注意。1951年，一名士兵吃下华法林企图自杀，却被及时送到医院并通过输注维生素K治愈。这个事件证明了华法林在人体内是可逆的，并且可以通过监测国际标准化比值（INR）来调节剂量。1954年，华法林被FDA正式批准作为口服抗凝药物上市。从此，华法林成为了抗凝药物领域的“霸主”，在临床上广泛应用于各种需要抗凝治疗或预防的情况。

华法林虽然有效，但也有一些问题和局限性。它的治疗窗比较窄，剂量少了就达不到预期效果，剂量大了就增加出血风险。它还受到很多因素的影响，如食物中维生素K的摄入量、其他药物的相互作用、个体基因差异等。因此，使用华法林需要定期监测INR，并根据结果调整剂量。近年来，随着新型口服抗凝药物（如阿哌沙班、利伐沙班、达比加群等）的出现，可以为患者提供更安全和方便的治疗选择，华法林的地位逐渐受到挑战。

药物化学

华法林是一种双香豆素衍生物，化学式为C19H16O4，呈白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇和乙醚，不溶于苯和石油醚。含有香豆素环和苯环，是一种抗凝血药。可从甜菜根中提取，也可人工合成。常用其钠盐，有抑制维生素K还原酶的作用

药理学

华法林是一种间接抗凝药，能够抑制维生素K还原酶，从而阻断维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。对血液凝固系统有延迟而持久的抑制作用，对于凝血酶原时间和国际标准化比值有敏感性。主要用于预防和治疗血栓形成和栓塞疾病

药物代谢动力学

华法林可迅速被胃肠道吸收，口服后1～3小时起效，6～12小时达峰值。在血浆中与白蛋白结合率高达99%，可透过胎盘。在肝脏中经氧化、还原和羟基化等反应代谢，生成无活性或低活性的代谢物，主要经尿液排出。半衰期长，约20～60小时

药物剂型

华法林有片剂、胶囊和注射液等剂型。片剂为1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7.5mg或10mg；胶囊为2mg；注射液为5mg/ml

药物不良反应和禁忌症

华法林的不良反应主要有出血、皮肤坏死、紫癜、过敏反应、肝功能异常、胃肠道不适等。出血是最常见和最严重的不良反应，与剂量、监测和合并用药有关。皮肤坏死是一种罕见但严重的并发症，多发生在治疗初期，与蛋白C缺乏有关²³。华法林的禁忌症有对华法林过敏者、妊娠期或哺乳期妇女、活动性出血或出血倾向者、严重高血压或动脉硬化者、严重肝肾功能不全者、不能定期监测凝血功能者以及正在使用其他抗凝或抗血小板药物者禁用

临床应用

华法林主要用于预防和治疗静脉血栓形成和栓塞疾病，如深静脉血栓、肺栓塞、心房颤动并发栓塞等。也可用于预防人工心脏瓣膜术后的血栓形成和栓塞。在使用华法林时需定期监测凝血酶原时间和国际标准化比值，调整剂量，以保持在治疗范围内

药物相互作用

华法林与其他抗凝药物如肝素、阿司匹林等合用可增加出血风险；与维生素K或含维生素K的食物合用可减弱其效果；与苯妥英钠、苯巴比妥等合用可增强其效果；与利尿剂、抗生素等合用可影响其代谢和排泄；与避孕药、雌激素等合用可降低其效果

重点相关（考察及应用）

华法林是一种双香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素 K 依赖性凝血因子的合成，达到抗凝作用。华法林的性状是白色至灰白色结晶粉末，易溶于水，含有手性碳，由两种具有光学活性的同分异构体 R 型和 S 型等比例构成，S 型活性强。

华法林的合成机理是通过4-羟基香豆素和苯乙酮在碱性条件下反应得到，主要在肝脏代谢为无活性的羟基化物，代谢产物主要通过肾脏排泄。华法林的作用特点是间接作用的香豆素类口服抗凝药，起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长。常用于预防和治疗静脉血栓形成及其并发症，如瓣膜性房颤和机械瓣膜置换术后的患者。

华法林的主要不良反应是出血，尤其是颅内出血。其他不艮反应包括皮肤坏死、紫癜、过敏反应、胎儿畸形等。华法林还可能与多种药物或食物发生相互作用，影响其药效或安全性。华法林的用法用量需要根据目标 INR（国际标准化比值）调整，一般控制在 2.0～3.0 之间。初始剂量一般为 2.5 mg 或 3 mg，维持剂量一般根据 INR 的变化来进行调整。INR 的监测频率一般为初始给药后 2～3 天监测一次，稳定后 7 天监测一次，最长不超过 3 个月监测一次。华法林过量的处理方法取决于是否有出血及 INR 的水平。有出血时应停用华法林并使用维生素 K₁ 拮抗，必要时可输注新鲜冰冻血浆或其他凝血因子制剂。无出血时可适当降低或停用华法林，并根据 INR 的水平决定是否使用维生素 K₁ 拮抗。

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