近年来，纳米药物在癌症治疗领域展示出了潜在的应用前景，然而由于对纳米药物与肿瘤相互作用机制的知识不完善以及评估模型的不足，制约了其临床转化的发展。然而，类器官技术为阐明肿瘤微环境中纳米药物与肿瘤的相互作用提供了有力支持，并可指导纳米药物的设计，使其成为准确预测癌症患者药物反应的可靠工具。
今天小学社给大家带来一篇类器官技术促进癌症纳米药物临床转化的综述论文。这篇综述强调了药物传递系统在癌症治疗中的优势，限制抗肿瘤纳米药物临床转化的挑战，以及患者源性类器官(PDO)在纳米医学中的潜在应用。
近年来，纳米药物在癌症治疗中得到了广泛应用，但其临床转化结果和商业化比例仍然较低。这主要是因为我们对纳米药物与肿瘤相互作用的理解尚不完整，并且现有的评估模型也存在局限性。目前，对纳米药物的研究主要依赖于细胞系和小鼠模型，无法准确模拟复杂的人类肿瘤微环境。因此，我们迫切需要更合适的模型来研究纳米药物的相互作用，并指导纳米药物的设计。
患者来源的类器官具有许多优势，能够保留原发肿瘤的重要组织病理、遗传和表型特征，并且更好地模拟人类肿瘤微环境。因此，将纳米技术与患者来源的类器官相结合可以加速纳米药物的开发，并提高其临床应用的速度。
1.抗肿瘤纳米药物的发展及其在临床转化中的挑战
癌症纳米药物通常通过静脉注射进入肿瘤，利用肿瘤血管和淋巴系统的特性来实现有效的积累。这种现象被称为增强通透性和滞留效应（EPR），是纳米药物在肿瘤治疗中的重要原理。纳米药物具有高蓄积性和滞留效应，能够提高治疗效果。此外，纳米技术还能改善药物的溶解度、生物利用度和生物分布，从而提高药物动力学，减少副作用。癌症治疗通常采用联合药物疗法，但由于药物特性差异，很难在肿瘤组织中达到理想的药物暴露比例，而纳米粒子制剂可以精确调控药物比例，提高药物在肿瘤中的浓度，有效改善患者的生存期和缓解率。
纳米药物的制备和储存面临诸多挑战，需要保持精细结构的稳定性才能发挥预期的治疗效果。在纳米药物开发过程中，从实验室规模到工业生产的过渡也存在一系列问题，包括制备工艺复杂性和批次间差异等。
此外，由于采用静脉注射，纳米药物进入体内后需要克服代谢和与细胞膜的相互作用等过程，以达到治疗效果。目前的临床前研究主要集中在细胞系，细胞球和移植模型上，但这些模型无法准确模拟人体肿瘤异质性和微环境，导致临床试验失败率高（图1，表1）。
图1
表1
2.类器官技术及其在癌症研究中的应用
在过去的十年里，3D类器官技术取得了重大进展，并显示出在疾病研究中的潜力。这项技术可以通过在特定的3D条件下培养干细胞来生成微型模型，以模拟特定器官的结构和功能。其中一种方法是从肿瘤组织中分离细胞，并在含有细胞外基质的培养基中培养。此外，还可以通过诱导多能干细胞形成肿瘤类器官模型。为了优化培养过程，研究者进行了很多努力，包括使用气液交互作用方法和特定培养基等方法（图2、3）。
图2
图3
肿瘤类器官在长期传代后表现出异质性、基因突变和病理相似。研究人员创建了乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌的活体类器官生物库，这些类器官可以与原始肿瘤匹配，并能保持稳定的遗传信息和细胞亚型。相比于PDX模型，器官样模型的优势在于构建时间短、传代稳定、可冷冻储存。类器官具有高度肿瘤样的基因组、蛋白质组和病理特性，并能反映在体外对化疗药物、靶向药物和放疗的反应。
免疫治疗是癌症的一种重要治疗方法，但传统模型缺乏患者来源的免疫细胞，不能准确预测对免疫治疗的反应。研究人员已经开发出免疫细胞-肿瘤类器官，使用各种方法来模拟患者对免疫疗法的反应。这些类器官保留了免疫细胞，可用于评估免疫治疗的有效性。此外，类器官已被用于研究癌症相关的成纤维细胞(CAF)和血管生成，提供了对肿瘤微环境的见解，并有助于治疗策略的发展。
在个性化肿瘤治疗的背景下，传统的分子诊断方法可能无法捕捉肿瘤的异质性。一种替代方法是使用肿瘤类器官模型，这些模型在预测药物反应和促进高通量药物筛选方面显示出了潜力。这些类器官模型源于患者的肿瘤样本，已成功地应用于各种癌症类型，并展示了它们在预测患者对化疗、免疫疗法和联合治疗的反应方面的潜力。
3.类器官技术与抗肿瘤纳米药物联合应用的前景（图4）
图4
类器官是模拟患者肿瘤微环境的肿瘤三维模型。它们在评估纳米药物治疗效果方面表现出了潜力。通过使用类器官模型，研究人员能够更好地了解纳米医学与肿瘤中免疫细胞的相互作用，这将有助于纳米医学在癌症治疗中的开发和临床应用，特别是与免疫疗法的联合应用方面。
将纳米药物从临床前实验转化为临床试验的挑战之一是缺乏具有潜力的结果。这一挑战主要源于实验室中前期研究所使用的细胞系和小鼠肿瘤模型过于简化，无法准确地反映实际患者肿瘤的异质性。为了解决这个问题，模拟肿瘤特征的PDO的临床前应用可以成为筛选适合特定纳米药物的患者和提高临床应用成功率的有效工具（图5）。
图5
高通量药物筛选和个性化患者治疗是癌症治疗领域的重要研究方向。类器官模型，如PDO，在评估药物反应和预测临床结果方面已显示出前景。
然而，药物在体内外的特性和行为存在差异，这使得基于类器官的筛选结果难以准确预测个体化治疗效果。为了解决这个问题，可以利用纳米载体来改善药物传递和优化药物组合，从而提高治疗效果。
本文讨论了目前纳米医学研究方法的局限性，并强调了利用类器官模型研究纳米医学-肿瘤相互作用和筛选纳米材料的潜力。与传统的细胞系模型相比，保留了肿瘤和肿瘤微环境异质性的类器官模型具有更多的优势，并且在临床上显示出重要的意义。将类器官模型纳入肿瘤纳米药物研究将有助于开发安全有效的肿瘤纳米药物，加快其临床应用。
来源：类器官学社
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