新药和生物制品的开发传统上要求进行动物试验，但 FDA 现代化法案 2.0 允许替代性非临床试验，为药物发现和生物制品应用提供可靠的替代方案。
在本文中，回答了有关这些替代技术的10个关键问题，包括可以提供临床相关数据的体外类器官和离体患者组织平台。
1. FDA 现代化法案 2.0 对药物开发有何总体影响？
通过放宽对每种新药动物试验的监管要求，该法案正在促进在药物开发中更多地使用替代创新/前沿技术，从而将立法带入现代。这可以缩短获得批准的时间并提高药物开发过程的成本效益，特别是在动物模型受到限制的情况下。
2. 使用替代技术有什么好处？
在药物开发中使用替代技术可以减少新疗法获得人体试验批准所需的时间，并提供更具成本效益的药物开发过程。这支持 3R（替代、减少和优化动物使用），并有可能帮助患者在正确的时间更快地获得正确的治疗。
3. 什么是体外和离体模型，它们如何有利于药物开发？
体外和离体模型指的是利用人类细胞或组织研究生物过程和检测药物有效性的实验室模型。这些模型相比传统的 2D 和 3D 细胞系更具临床相关性，并且可用于功能和表型筛选、概念验证、先导化合物优化和组合分析，对候选药物的优势性进行分析。
高内涵成像 (HCI) 技术的发展也为药物发现以及获取包含多种癌症模型的优质生物库增加了巨大的价值。通过利用与患者相关的模型，研究人员可以就将化合物推向临床做出更明智的决定，从而可能减少动物测试的需要。
4. 什么是类器官以及它们如何用于药物开发？
类器官是三维 (3D) 器官特异性体外 细胞培养物，可模拟器官的结构、功能和生物复杂性。它们源自能够自我组织、自我更新并与正常组织和疾病组织分化的干细胞。类器官可用于药物开发，以测试新药的功效和毒性。
匹配的正常和肿瘤类器官可以在药物开发中并行使用以获得脱靶效应。这可以帮助识别药物对健康组织的任何潜在有害影响。
5. 使用患者来源的类器官有哪些优点？
患者来源的类器官为开发和验证药物提供了强有力的工具，支持在384孔板中以更高的通量筛选小分子和大分子的有效性，并减少开发增加患者获益的化合物所需的时间和成本。
与多能干细胞来源的类器官不同，患者来源的类器官通过传代保留了原始组织的遗传和表观遗传组成，包括患者疾病的病理生理学特征。
6. 类器官如何用于肿瘤学研究？
肿瘤类器官可以直接从肿瘤中发育而来，这与多能干细胞衍生的类器官不同，后者需要额外的步骤来引入致癌驱动因素。类器官可应用于肿瘤药物发现的靶点验证、功能/表型筛选、POC、先导化合物优化和组合分析。它们比 2D 和 3D 细胞系更具临床相关性，并提供与患者相关的体外模型，可用于早期发现或后期转化解决方案。
7. 类器官还可以用于哪些其他领域？
类器官技术呈指数级增长，可用作免疫肿瘤学、炎症性疾病、传染病和毒理学领域的临床相关临床前模型。
8. 如何利用 PDXO-PDX 平台？
患者来源的异种移植物（PDX）直接来自患者，并且像类器官一样保留了患者原始肿瘤组织和分子病理学，代表患者的多样性和异质性并预测临床反应。
由于 PDX 衍生类器官 (PDXO) 源自 PDX，因此它们与其来源的肿瘤非常匹配。这意味着它们可用于预测体内治疗反应，因此我们利用代表专利多样性和异质性的大量 PDX 模型来创建匹配的体外：体内患者衍生模型，创建一个大型活体生物库 > 500 个匹配涵盖 15 种癌症类型的模型。
通过冷冻保存这些模型，然后将它们复活回培养物或小鼠中，可以重复用于癌症研究和药物发现。根据该法案，动物模型的替代技术（例如类器官）将产生有益的影响，因为它们具有预测潜力，并确保早期药物发现临床前决策不仅与患者更相关，而且与下游动物研究更相关。
9. 什么是 EVPT 平台以及它们如何用于药物开发？
体外患者组织 ( EVPT ) 平台是与患者最相关的可用转化系统。他们使用具有天然肿瘤微环境（TME）的新鲜患者组织，并保留人类肿瘤的异质性和分子/遗传复杂性。
EVPT 平台可用于药物开发，以测试针对肿瘤和免疫细胞的新药的功效。与自动化 3D 表型 HCI 和分析相结合，对药物作用的更深入了解使得能够就如何进展肿瘤学和/或免疫肿瘤学候选药物做出更明智的决策。
10. 集成解决方案如何帮助降低风险并进入药物开发的后期阶段？
采用从早期发现到后期转化解决方案的综合药物开发方法可以产生更全面、更准确的数据，从而做出更明智的决策。可以通过与行业合作来确定选择最合适的工具和解决方案来开发资产。
例如，体外和离体平台旨在利用与患者相关的体内模型来优化筛选和执行不同治疗方式和应用的研究。通过整合这些平台，可以获得有关药物功效、毒性、药代动力学和药效学的更全面的数据。
此外，使用大型生物库模型可以识别应答者/非应答者概况和潜在的生物标志物，以选择有希望的候选者进行进一步开发。
总之，在药物开发中使用替代技术，例如体外和离体模型，可以减少新疗法获得人体试验批准所需的时间，并提供更具成本效益的药物开发过程。FDA 现代化法案 2.0 支持 3R（替代、减少和改进动物使用），并有可能帮助患者在正确的时间更快地获得正确的治疗。
参考信息
Kumari 博士, R., (2023) 可靠的药物发现替代技术：问与答 - Crown Bioscience. https://www.crownbio.cn/2023-4-12/
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