2024年6月，德克萨斯大学Daniel J Siegwart教授团队在期刊《Science》（IF：44.7011）在线发表题为：In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice 的高水平研究论文。
论文摘要
体内基因组校正有望产生持久的疾病治愈效果，然而，有效的干细胞编辑仍具有挑战性。在这项工作中，我们证明了优化的肺靶向脂质纳米颗粒（LNP）能够在干细胞中进行高水平的基因组编辑，产生持久的反应。在可激活的tdTomato小鼠体内静脉注射基因编辑LNP，可实现70%以上的肺干细胞编辑，在80%以上的肺上皮细胞中维持tdTomato表达660天。针对囊性纤维化（CF），NG-ABE8e的mRNA-sgR553X LNP介导了>95%的CF跨膜传导调节器（CFTR）DNA校正，恢复了原发性患者来源支气管上皮细胞的CFTR功能，相当于Trikafta对F508del的作用，校正了肠类器官，并校正了CF小鼠50%肺干细胞中的R553X无义突变。这些发现引入了LNP支持的组织干细胞编辑，用于疾病修饰基因组校正。
创新点
文献精读
Q1：这项研究中使用的LNP在基因编辑过程中扮演了什么角色？
A：LNP作为基因编辑工具的载体，用于将CRISPR-Cas9内切酶和ABE mRNA直接输送到小鼠的肺干细胞中。LNP保护mRNA免受降解，实现细胞靶向递送，最小化非目标编辑，并克服了包括粘液、巨噬细胞和内皮组织在内的生理障碍。这些优化的肺部靶向LNP使得基因编辑在肺干细胞中实现了高效和持久的效果。
Q2：这项研究对于CF治疗的意义是什么？
A：研究中使用的LNP能够有效地纠正CF小鼠模型中的CFTR基因突变，恢复CFTR蛋白的表达和功能。这不仅为CF提供了一种潜在的治愈性治疗策略，而且展示了通过基因编辑技术治疗遗传性肺疾病的可行性。通过LNP介导的碱基编辑，研究团队在CF患者衍生的支气管上皮细胞中实现了与Trikafta相当的治疗效果，这为CF的临床治疗提供了新的希望。
Q3：“持久性”基因编辑效果是如何实现的，并且这种持久性对于治疗遗传性疾病有何重要性？
A：研究中实现的“持久性”基因编辑效果是通过使用优化的肺部靶向LNP将基因编辑工具递送到肺干细胞中，这些干细胞具有自我更新和分化为成熟肺细胞系的能力。通过编辑这些干细胞，可以实现基因编辑效果在肺上皮细胞中的长期维持，这在研究中通过长达660天的观察得到了证实。这种持久性对于治疗遗传性疾病至关重要，因为它可能提供了一种长期甚至终身的解决方案，避免了频繁的治疗或干预，从而改善了患者的生活质量，并可能减少医疗费用。
结果图
原文链接
版权声明 标注'原创’仅代表原创编译，本平台不主张对原文的版权。本平台转载仅出于学术交流和传播信息的需要，不代表本平台观点或证实其内容的真实性。原文版权归原作者所有，作者如不希望被转载或有侵权行为，请联系本平台删除。
联系客服
