高龄患者脑梗死能溶栓吗？看看顶刊怎么说！

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80岁以上能溶栓吗？90岁以上能溶栓吗？

随着人口老龄化逐渐加重，缺血性卒中发病率也节节攀升。尽管溶栓治疗对早期急性缺血性卒中的益处已毋庸置疑，但对于高龄缺血性卒中患者溶栓治疗决策，临床医生仍顾虑重重。

那么，高龄患者可否溶栓？对于高龄患者的溶栓该如何评估？本文总结了最近的几项研究进展，简单剖析下高龄溶栓的几个热点问题。

Q1：高龄患者可否溶栓？

■ IST-3研究：阿替普酶的治疗范围可扩展到80岁以上患者

第三次国际卒中试验（IST3）由英国发起^[1]，共纳入12个国家156家医院共3035例患者，其中年龄＞80岁的有1617例（53%）。该研究将患者随机分配至0.9mg/kg 阿替普酶溶栓组和对照组，并比较溶栓组与非溶栓组6个月时存活和独立生存（OHS评分0~2）情况。研究结果显示，高龄患者可以从静脉溶栓中获益（图1）。

图1：IST-3研究结果显示＞80岁患者可以从静脉溶栓中获益^[1]

■ Meta分析：80岁以上人群3小时内使用阿替普酶静脉溶栓可获益

2014年发表在Lancet一项系统性综述对9个临床试验（6756例接受阿替普酶治疗的缺血性卒中患者）进行了meta分析（图2），结果显示80岁以上人群在发病3.0h以内使用阿替普酶静脉溶栓仍可获益^[2]。

图2：meta分析结果显示80岁以上人群在发病3.0h以内使用阿替普酶静脉溶栓仍可获益^[2]

■ Neurology：80岁以上卒中人群3-4.5小时内使用阿替普酶静脉溶栓仍可获益

2017年，瑞典卡罗林斯卡学院的一项研究比较了80岁以上患者3小时内和3-4.5小时静脉溶栓的治疗结果和风险。该研究共纳入14240例80岁4.5 h内溶栓的缺血性脑卒中患者（3558例在3~4.5 h），并比较了两组间3个月的功能独立性（mRS评分0~2分），死亡率和症状型颅内出血（sICH）发生率。研究结果显示，虽然3-4.5小时组的症状性颅内出血率高于3小时内组，但是两组治疗结局的差异并不明显，3-4.5小时溶栓同样带来预后改善。这说明老年患者在无禁忌证时不应仅因为年龄而排斥时间窗（3~4.5 h）的静脉溶栓（图3）^[3]。

图3：3-4.5小时组的症状性颅内出血率高于3小时内组，但是两组治疗结局的差异并不明显，3-4.5小时溶栓同样带来预后改善^[3]

Q2: 超高龄患者（大于90岁）能否溶栓？

■ TRISP研究：90岁以上缺血性脑卒中患者溶栓后症状性颅内出血发生率不高于年轻患者，但死亡风险和功能预后不良风险较高

2022年10月14日，在线发表于Stroke杂志上的大型多中心研究（TRISP）通过收集的前瞻性队列数据，比较年龄≥90岁与年龄＜90岁的患者之间3个月症状性颅内出血率、死亡率及功能预后不良（定义为卒中前mRS≤2分的患者治疗后mRS 3~5分；或卒中前mRS≥3分的患者治疗后mRS 4~5分）的差异^[4]。

表1：TRISP研究依据年龄分组患者一般临床资料及结局^[4]

结果显示，在16974例符合条件的患者中，有976例（5.7%）年龄≥90岁。相比于年龄＜90岁的患者，年龄≥90岁的患者入院时有较高的NIHSS评分中位数（12分vs 8分），且在卒中之前更易依赖他人（卒中前mRS评分≥3分；45.2% vs 7.4%），详见表1。

图4：TRISP研究年龄≥90岁与年龄＜90岁的患者之间3个月症状性颅内出血率、死亡率及功能预后不良的差异^[4]

结果表明，症状性颅内出血的发生率在两组间无显著差异[5.7% vs 4.4%，OR=1.14（0.83-1.57）]。然而，年龄≥90岁患者的死亡风险[OR=3.77（3.14-4.53）]和功能预后不良风险[OR=2.63（2.13-3.25）]较高。百岁老人样本人群（n=21）的结果相似（图4）。

Q3：替奈普酶vs阿替普酶治疗高龄缺血性脑卒中患者，孰优孰劣？

■ NOR-TEST研究：在≥80岁的缺血性脑卒中患者中，替奈普酶和阿替普酶的有效性和安全性没有差异。

NOR-TEST试验是一项多中心、随机、开放标签、盲目终点3期试验^[5]，在挪威的13个卒中单元中进行，患者被分配到替奈普酶0.4 mg/kg治疗组或阿替普酶0.9 mg/kg治疗组。

在本研究中，只有≥80岁的患者被纳入分析。主要结果是良好功能结局（3个月mRS评分为0~1），次要结果是24~48h内出现症状性脑出血、3个月内死亡及24h内神经功能明显改善。

图5：NOR-TEST试验主要结局及次要结局^[5]。

结果显示，替奈普酶治疗组和阿替普酶治疗组3个月后功能结局良好（mRS评分为0~1）的患者比例无明显差异 [ 56/130（43.1%）vs 57/143(39.9%); OR=1.14，95%CI=0.70~1.85，p=0.59]。两组患者在前48小时内症状性脑出血的发生率无显著性差异（替奈普酶组11例，占8.5%；阿替普酶组10例，占7.0%；OR=1.23，95%CI=0.50~3.00，p=0.65)。此外，替奈普酶组3个月内死亡率为18例（14.3%)，而阿替普酶组为21例（15.3%)（见图5）。

Q4：目前指南怎么说？

发病3-4.5 h 内，年龄>80 岁患者接受阿替普酶静脉溶栓有效性与安全性与<80岁患者一致。对有卒中既往史及糖尿病患者，阿替普酶静脉溶栓与发病3 h 内接受治疗同样有效。因此，与2014年版指南相比，2018版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》的相对禁忌证中删除“年龄 >80 岁”。

《2019AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》关于高龄卒中患者的静脉溶栓推荐如下：

• 发病3h内，年龄≥18岁且符合其他条件的患者，无论80岁以上还是80岁以下，均同样推荐阿替普酶静脉溶栓治疗（Ⅰ类推荐，A级证据）。
• 发病3～4.5h，80岁以上急性缺血性卒中患者，阿替普酶溶栓治疗获益尚不明确（Ⅱa类推荐，B级证据）。

2021版《欧洲卒中组织（ESO）急性缺血性卒中静脉溶栓指南》关于高龄卒中患者的推荐如下：

对发病时间<4.5小时，年龄>80岁的急性缺血性卒中患者，建议使用阿替普酶静脉溶栓。（证据等级：高；推荐水平：强）。

并且专家共识指示：9名专家都建议，年龄本身不应成为静脉溶栓的限制因素，即使在本指南涵盖的其他情况下（如醒后卒中；持续时间4.5-9小时的缺血性卒中（发病时间明确）；CT或MRI核心/灌注不匹配；轻型卒中伴致残症状）。

参考文献：

1. Sandercock, P., et al., The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet, 2012. 379(9834): p. 2352-63.

2. Emberson, J., et al., Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet, 2014. 384(9958): p. 1929-35.

3. Ahmed, N., et al., Outcome after stroke thrombolysis in patients >80 years treated within 3 hours vs >3-4.5 hours. Neurology, 2017. 89(15): p. 1561-1568.

4. Altersberger, V.L., et al., Intravenous Thrombolysis in Patients With Ischemic Stroke Aged ≥90 Years: A Cohort Study From the TRISP Collaboration.Stroke, 2022.

5. Thommessen, B., et al., Tenecteplase versus alteplase after acute ischemic stroke at high age. Int J Stroke, 2021. 16(3): p. 295-299.

本文首发丨医学界神经病学频道

本文作者丨碓冰氷

本文审核丨李土明 副主任医师

责任编辑丨陆离先生 向宇