评《利卡汀的价格及其他》

 

    大家都比较关心利卡汀的疗效问题，甚至有人说它是假的，这里，我评论了大家比较熟悉的一篇帖子，观点不敢说完全正确，看了也见仁见智吧，“评：”后面的内容是我的。2008-2-17利卡汀的价格及其他 昨夜同学聚会，很高兴。一晃大家都毕业10多年了，一些同学已经成长为医院院长，一些是所在学校的中层干部，一些是公司骨干，都不错。其中一位同学正好非常熟悉利卡汀（碘[¹³¹I]美妥昔单抗注射液）的开发过程。看来，上次从一位卖试剂的销售代表那里听来的价格并不准确，利卡汀每支的定价不是15000元。15000元，只能买到半支。同学说，利卡汀每支的定价是28800元。上网搜索了一下，华神自己的网站虽然没有给出价格，但在一些证券分析中单价均按28800元计算。这在一定程度上旁证了这位同学的话。我的这位同学还说，目前利卡汀在上海的实际售价是29800元/支，目前已卖出50多支。评：这段没有什么营养，不过是把“我”包装成一个有点医学背景的中产吧，让人有种业内人士评论的感觉吧，忽悠下你们（潜台词是：生物制药，高科技，生物制药的股不是啥子人都可以炒的。）不过数据是难得忽悠得哦，到2008年2月利卡汀才卖出去50只么？你开发利卡汀的同学这个都不清楚么（当然你很聪明，你不了解数据，随便说了个没有什么希望的50只，当然也滴水不漏地把你的“研发人员”朋友没有说成销售人员，当人们对这个数据有质疑的时候，你可以说: 人家是搞科研的，对市场可能不了解吧…）？ 呵呵 据华神网站的介绍，“利卡汀以HAb18 单克隆抗体的F(ab')2片段为导向载体，将放射性核素¹³¹I带到肝癌部位，利用¹³¹I发出的β射线对肿瘤细胞进行近距离、长时间的治疗，从而特异性杀死肿瘤细胞，而不伤及正常组织。使用本项目产品后，全身其他器无放射性药物的蓄积，较化疗副作用小，堪称国内首个名符其实的“肝癌导向核弹药物”。 其关键技术在于发现了抗人肝细胞肝癌的高特异性、高亲和性单抗HAb18 。该抗体对FHCC-98、SMMU-7721等肝癌细胞免疫结合率达99.55%......”。看来除了价格过于昂贵外，从免疫学专业的角度看，这个产品应该还存在以下没有提及的问题：评：来了，开始挑毛病了，历史经验告诉我们文字狱往往是从断章取义开始的… 我太佩服你了，引用了，但又没有引用完全，这个就是你的高明之处。（1） 美妥昔单抗来源于小鼠，虽然去掉了抗体的Fc段，但美妥昔单抗仍然是没有人源化的抗体，引起人抗鼠抗体（Human Anti- Antibody，HAMA）反应的可能性较大。而这将导致超敏反应或药效的降低甚至失效。评：从这段看你的水平还是可以的，免疫治疗的几个基本概念还是有，但是，你刚刚才引用了网上关于治疗原理的说法（利用¹³¹I发出的β射线对肿瘤细胞进行近距离、长时间的治疗，从而特异性杀死肿瘤细胞）又开始理直气壮地指摘“超敏反应可致药效降低甚至失效”，在这里，你偷换了概念，你所说的对异体抗体的超敏反应对纯单克隆抗体药物的治疗效果影响是很大的，但是，利卡汀呢？利卡汀除去了占分子量90%，免疫原性也是90%的Fc片断后，几乎不会引起人体的免疫反应，再这里举一个例子，有一种药物中文名字叫“即复宁”的，完整地兔免疫球蛋白，完整地意思是同时具备F（ab）2和Fc，应该说免疫原性是比较大的，但是，这个药在临床上用了10多年了，用在肾移植心脏移植上，最近有研究作为抗肿瘤药物用在白血病人身上，安全的剂量大概在600mg/m2 的样子，也就是说一个成人大概能够耐受800mg左右的单次治疗。而免疫原性少了90%的利卡汀剂量比这个少得多，况且前者是全身用药，利卡汀是局部灌注，灌到肝脏了还用碘油把血管封闭起来。 最后，即使人源化的抗体药物，最大剂量应该在800mg/m2左右，人源化抗体同样存在你提到的超敏反应问题，因为同种但是异体一样会激发免疫反应。（2） 美妥昔单抗本身似乎并不能直接杀伤肝癌细胞，杀伤肝癌细胞的是抗体荷载的放射性同位素¹³¹I。因此，这实质上更像是一种特殊的放疗，而不是经典的免疫治疗。美妥昔单抗的作用是要将¹³¹I靶向到肝癌细胞，从而降低传统放疗的副作用。评：对头，你理解得很好，所以我很奇怪呢为什么还有（1）里面提到的疑问呢？体外研究显示，该抗体对FHCC-98、SMMU-7721等肝癌细胞免疫结合率达99.55%，但这只是针对特定细胞株的体外实验，远远不够。 评：确实不够，但是你难道不知道你写这篇文章的时候利卡汀3期临床已经做完了吗？利卡汀中心成立在即了吗？美妥昔单抗真是抗人肝细胞肝癌的高特异性抗体吗？真能实现“肝癌导向”吗？我对此持怀疑态度。主要理由如下：美妥昔单抗（HAb18）针对的靶抗原实际上是CD147（又被称为OX47、basigin、EMMPRIN、HT7等），而CD147是一种广泛分布于正常细胞（如上皮细胞、内皮细胞、白细胞等）和肿瘤细胞（如黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞、淋巴瘤细胞等）膜表面的一种糖蛋白，也是人类Ok血型系统的物质基础。因此，请不要用诸如HAb18之类的内部代号来显示特异而避讳提及它的靶抗原CD147。实际上，这个抗体针对的靶抗原不是肿瘤特异性抗原，更没有肝癌特异性。我不知道美妥昔单抗如何能把放射性同位素¹³¹I靶向到肝癌细胞？因此，即便利卡汀还有些效果，那也是放射性同位素¹³¹I的作用，与美妥昔单抗无关。评: 这段话说明了你是一个枪手！！！你很在意CD147，把你的突破点放在了这里；我说你是枪手，因为你很用心，你不知道CD147是什么，所以你去查了，为了显示你的专业，你甚至把你查到的CD147的早期别名都一一罗列了出来，但是你居然不了解利卡汀是怎么来的（下面你说：体外研究显示，美妥昔单抗对FHCC-98、SMMU-7721等肝癌细胞免疫结合率达99.55%，但两个细胞系能说明什么问题？很可能美妥昔单抗就是用其中之一或者这两个细胞株合起来免疫小鼠后得到的。）可笑啊，一个对CD147了如指掌的人居然会说这种黄话；百度“陈志南 利卡汀 研发”很清楚，人家是用计算机筛选肝癌抗体文库，然后对照正常肝细胞文库，找到Hab18这个差异cDNA 然后逆向合成蛋白肽，然后再用此肽免疫小鼠得到利卡汀前体抗体，然后分离Fab和Fc，然后把Fab和I131连接起来做成利卡汀。这是一个典型的“反向免疫学”发现肿瘤表面抗体案例。所以，你是一个枪手，一个无耻堕落的伪学者。（3） 体外研究显示，美妥昔单抗对FHCC-98、SMMU-7721等肝癌细胞免疫结合率达99.55%，但两个细胞系能说明什么问题？很可能美妥昔单抗就是用其中之一或者这两个细胞株合起来免疫小鼠后得到的。更重要的实验应该是用利卡汀做放射性同位素成像看体内分布，用美妥昔单抗和机体各正常组织，各种肿瘤标本，包括大量临床原发性肝癌的病理标本来作免疫组化研究，看看到底有多特异，看看到底有多大比例的原发性肝癌细胞表达CD147。而也只有这些表达有CD147的原发性肝癌才是利卡汀的最佳适应症，是否用药最好根据病理结果而定，而不是冲着28800元/支。即便“这个最佳适应症”也需要先假定：美妥昔单抗不与表达CD147的上皮细胞、内皮细胞、白细胞等结合。评：你开始有点丧心病狂地攻击利卡汀了，当然，你底气不足，又用上了陷害岳飞那招——莫须有，你用了可能一词来颠倒三军医大20年研发的历程，这里你考证CD147的作风怎么不在了呢？“很可能美妥昔单抗就是用其中之一或者这两个细胞株合起来免疫小鼠后得到的”你能做成这件事情么？先不说利卡汀的疗效，就冲你能从多克隆抗体里面挑出一个肿瘤表面抗原的方法，你都可以得诺贝尔奖。“更重要的实验应该是用利卡汀做放射性同位素成像看体内分布，”你要看，我给你找出来，人家是2007年发表的文章了。引用如下： 采用溴代琥珀酰亚胺法制备利卡汀(131I-肝癌单抗片段 HAb18 F(ab')2注射液)后,将其插至肝固有动脉或肿瘤的供血肝动脉的导管注入受试者体内,并在给药后不同时刻进行全身显像,用感兴趣区技术测定受试者组织的放射性计数率,计算受试者组织的放射性药物摄取率及肝肿瘤组织与非瘤组织的放射性摄取比(T/NT),以观察药物在各组织及肿瘤内分布的动态变化.结果显示:利卡汀在肝癌组织中有明显的摄取,早期主要浓聚于肝癌组织及肝组织中,体内其他组织的浓聚甚少;随着时间的延长,肝癌组织的放射性浓聚相对于肝组织持续增强,而肝组织的放射性逐渐减少;在显像期间(192 h),除肝外,其他正常组织的T/NT为1.04～3.79,而肝脏的T/NT随时间延长而增加,至192 h时为1.09.以上结果表明,利卡汀能特异性结合肝癌组织. 该文链接在此：http://scholar.ilib.cn/A-tws200703002.html总之，除非美妥昔单抗针对的是CD147上的多糖，且肝癌细胞大多表达同样糖型的CD147，且其他细胞表达的是不同糖型的的CD147，或者，美妥昔单抗针对的CD147是其他因素形成的肝癌特异性的CD147，否则，利卡汀在免疫学理论上是过不了关的。当然，有钱人花钱买点放疗效果和心理安慰也无不可。算了，最后一段不骂你了，逐字读了该文后我想其实你也是个明白人，无非收了别人的钱，写点枪文罢了，把底裤还给你留着了。这个文章，貌似从哪个人的博客上引转过来的，但是我没有搜到原文，所以，我认为是早准备好专门做来打压股价用的，不过很可能它也不该在这时出现，可能按计划应该利卡汀中心成立前出的。也不过，它现在不出来，就没有什么机会再出来了，哈哈。