醛酮还原为烷基条件4：金属催化反应-替代clemmensen和Wolff-Kishner还原的最佳方案？

本文介绍两种金属催化反应的还原条件，目标是将羰基转化为甲基(亚甲基)。一种是雷尼镍主导的还原反应(不需要氢气气氛)，一种是钯碳主导的还原反应。

雷尼镍(Raney Ni)催化还原

雷尼镍还原：如下图所示的两步反应中，醛酮化合物可以先与乙二硫醇反应，生成硫代缩醛或硫代缩酮结构，再和雷尼镍在乙醇溶液中回流脱掉缩醛(缩醇)，实现醛酮结构到亚甲基或甲基的转化。脱硫化后形成的亚甲基上的氢的来源是，在调配雷尼镍时在其金属表面吸附的氢气。

醛酮化合物转化为硫代缩醛(缩酮)一般条件及操作步骤：

将醛酮底物(1 eq)加入到三氟化硼的乙醚溶液中(2 eq)，室温向其中加入乙二硫醇(1 eq)，可加二氯甲烷稀释，室温搅拌至监测反应完全。

硫代缩醛(缩酮)底物被还原为甲基(或亚甲基)条件及操作步骤：

将硫代缩醛(缩酮)底物(18 g)和雷尼镍(100 g，比例来源于文献)加入到乙醇中，回流搅拌8 h直至监测反应完全。

在Scifinder中搜索不同取代基的醛酮化合物的还原条件，发现此还原方法对二芳基酮、芳基醛、芳基-烷基酮、烷基-烷基酮、环己酮和氮杂(氧杂)环己酮均能实现还原，且有较高的收率。下面结合结构分析。

>>文献一

图1中，底物为苯并环戊酮，实现羰基转化为亚甲基的过程。

>>文献二

图2中，底物为芳基酮，实现羰基转化为亚甲基的过程。

>>文献三

图3中，底物为二芳基酮(38)实现羰基转化为亚甲基过程。但合成路线过于复杂，化合物37能直接实现脱醇反应(见公众号之前文章)。

>>文献四

底物为环己酮类衍生物，羰基被转化为亚甲基过程。

>>文献五

底物为氧杂环己酮，转化为亚甲基。

>>文献六

底物为烷基-烷基酮，转化为亚甲基。

钯碳(Pd/C)催化还原

惊奇的是，钯碳/甲酸铵、钯碳/水合肼、钯碳/氢气这三个反应体系均能实现醛酮到甲基(亚甲基)的转变。先转述一下文献给的还原条件，再分析其合理性：

钯碳/甲酸铵反应条件：醛酮底物(1 eq)，甲酸铵(8 eq)，10%钯碳(0.09 eq，钯相对于底物摩尔比)，溶剂(乙醇：水=30:1)，100℃(比例均来源于文献)

钯碳/水合肼反应条件：醛酮底物(1 eq)，水合肼(8 eq)，10%钯碳(0.09 eq，钯相对于底物摩尔比)，溶剂(乙醇：水=30:1)，100℃

钯碳/氢气反应条件：醛酮底物(1 eq)，氢气(1-2 atm)，10%钯碳(0.09 eq，钯相对于底物摩尔比)，溶剂(乙醇：水=30:1)，100℃

图7是不同的反应条件对二苯甲酮的还原的实验结果。分析发现，钯碳/水合肼体系中，溶剂(乙醇)中加入一定比例的水才能使反应发生，文献推荐水加10 eq。加入不同催化剂和不同溶剂的实验结果表明Pd/C（0.9mol%）和乙醇/水=30:1是最佳的还原组合。钯碳/甲酸铵体系和钯碳/氢气(1-2atm)体系也能实现很高的收率。

结构试用范围分析：从下图的实验结果分析，无论是包含缺电子环的芳香醛酮和富电子环的芳香醛酮，三种还原体系均有不错的收率。Entry16的羟基和Entry17芳香环中的卤素都被成功还原。从收率上看，这三个还原体系相较于clemmensen还原(强酸)和黄鸣龙还原(强碱)更为温和，且无论是投料过程还是后处理过程都比前两者简单，在某些情况下可以尝试替代。

参考文献

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3.SUBSTITUTED METHYL PYRAZOLOPYRIMIDINONE AND METHYL IMIDAZOFYRAZINONE COMPOUNDS AS PDEl INHIBITORS

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5.Synthesis and Stereochemical Aspects of Ethyl 1,1a,2,3,4,5,6,6a Octahydro-4-octylcyclopropa[f]indene-1-carboxylate

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