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近日，来自
复旦大学、福建医
科大学与中国科学院上海
神经科学研究所的研究人员应用先进的全
外显子测序技术，成功克隆了家族性PKD的第一个致病基因PRRT2。这一研究结果11月20日在《自然遗传》杂志在线发表。
研究人员在8个家族性发作性运动诱发性运动障碍（简称为PKD）家系中，发现PRRT2基因上存在3种截短突变，并通过多层次验证，结合PRRT2基因表达及蛋白定位研究，最终成功克隆了家族性PKD的第一个致病基因PRRT2，这对充分理解该病的分子发病机制以及提高本病临床诊治水平具有深远意义，它巧妙地解决了20年来困扰国
内外学者的难题。
PKD也称为发作性运动诱发性舞蹈
手足徐动症，是一种反复发作的、运动诱发的、持续时间短暂的运动障碍，
卡马西平治疗有显著疗效，临床上易被误诊为
癫痫。自1967年首次报道后，陆续有关于散发性和家族性病例的报道，家族性病例大多呈常染色体显性遗传。从上世纪90年代起，先后有学者通过连锁分析，将PKD的致病基因定位于16号染色体的两个区域，但一直未克隆到其致病基因。
早在2005年底，项目的领衔者
吴志英教授与王柠教授带领的团队在福建发现了一个特殊的家系，在4代共78名成员中有16人发病，且每代均有病人出现，主要表现为从坐位起立或起步行走或跑步时，突然出现双上肢舞蹈样动作，
颈部和躯干向一侧扭转，严重时站立不稳摔倒在地，持续数秒至数十秒停止；反复发作，每日可发作数十次，发作时意识清楚。经过查阅文献并反复讨论，考虑这是一种家族性PKD，给予卡马西平治疗数天后病人症状完全消失。之后又陆续收集了7个类似症状的家系。该团队在2007年采用传统的家系连锁分析方法将本病的致病基因定位在16号染色体上，但未克隆到真正的致病基因。
近两年来，新一代测序技术问世，并在其它遗传病的基因克隆方面得到了良好的应用，研究团队利用这一国际最新动态，重新核对了8个家系的资料，在最大的家系中选取了两个有代表性的病人以及两名无症状的家系成员进行分析，共获得了100多亿个核苷酸序列数据，最终将目标锁定在16号染色体的PRRT2基因，进一步直接测序验证，发现了PRRT2基因截短突变，该结果在其它7个PKD家系中得到了证实，共发现了3种截短突变。
由于共有6个不同的家系均含有同一种截短突变，为鉴定这一突变是否为来自同一祖先的“奠基者效应”，复旦大学
泌尿外科研究所的徐剑锋教授利用其高通量的基因分析平台，迅速解决了这一问题。为了探讨PRRT2的蛋白
功能及其与PKD发病之间的关系，该团队又与中国科学院上海
神经科学研究所的熊志奇研究员团队合作，在短时间内完成了PRRT2基因表达及蛋白定位研究，结果进一步提示PRRT2为PKD的致病基因。
原文阅读：
Exome sequencing identifies truncating mutations in PRRT2 that cause paroxysmal kinesigenic dyskinesia
Wan-Jin Chen， Yu Lin, Zhi-Qi Xiong, Wei Wei, Wang Ni, Guo-He Tan, Shun-Ling Guo, Jin He, Ya-Fang Chen, Qi-Jie Zhang, Hong-Fu Li, Yi Lin, Shen-Xing Murong, Jianfeng Xu, Ning Wang & Zhi-Ying Wu
Paroxysmal kinesigenic dyskinesia is the most common type of paroxysmal movement disorder and is often misdiagnosed clinically as epilepsy. Using whole-exome sequencing followed by Sanger sequencing, we identified three truncating mutations within PRRT2 (NM_145239.2) in eight Han Chinese families with histories of paroxysmal kinesigenic dyskinesia: c.514_517delT
CTG (p.Ser172Argfs*3) in one family, c.649dupC (p.Arg217Profs*8) in six families and c.972delA (p.Val325Serfs*12) in one family. These truncating mutations co-segregated exactly with the disease in these families and were not observed in 1,000 control subjects of matched ancestry. PRRT2 is a newly discovered gene consisting of four exons encoding the proline-rich transmembrane protein 2, which encompasses 340 amino acids and contains two predicted transmembrane domains. PRRT2 is highly expressed in the developing nervous system, and a truncating mutation alters the subcellular localization of the PRRT2 protein. The function of PRRT2 and its role in paroxysmal kinesigenic dyskinesia should be further investigated.
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