药物代谢动力学又称药动学(pharmacokinetic,PK),是一门借助动力学原理,用数学模型定量分析药物在机体内吸收、分布、代谢和排泄(absorption, distribution, metabolism and excretion,ADME)量变规律的学科。药物效应动力学又称药效学(pharmacodynamic,PD),着重表现效应-药物浓度之间的关系,探讨药物的作用及机制。1979年,Sheiner等[1]首次提出药动学-药效学(
pharmacokinetic-pharmacodynamic,PK-PD)结合模型,该模型假设有一个效应室,调整其动力学以反映药效的时间动力学,从整体和动态的角度揭示药物与机体之间的作用机制,探讨药物浓度-时间-效应三维关系[2]。
PK-PD模型是药物开发过程中疗效和安全性评估的重要工具[3]。如用于评价筛选药物,保证临床合理用药;为新剂型开发提供帮助;进行安全性、不良反应的评价;预测临床疗效;评价筛选药物的配伍;筛选活性成分;联合用药评估;新药临床模拟试验以及指导个体化给药,此外,PK-PD结合模型也逐渐用于兽用抗菌药物的研究,优化病患的给药方案,从而降低毒性并减少耐药性的发生率[4-5]。
常见的PK模型有房室模型和非房室模型,在PK稳态条件下可用经典PD模型进行描述,可将PK-PD的模型分为5类[6-10]:线性模型、对数线性模型、最大效应(Emax)模型、SigmoidEmax模型及β-函数模型,每种模型均具有各自特点和优势,具体见表1。
非稳态条件下需要用更为复杂的PK-PD结合模型连接并解释其关系,PK-PD模型可分为以下4种:直接连接与间接连接、直接效应与间接效应、软连接与硬连接及时间相关和非时间相关模型[22-23]。直接连接是指药物效应与作用部位浓度存在平衡关系,效应峰值与血药浓度最大值同时出现,无时间滞后性,因此可将血药浓度作为描述药物效应的输入函数[24]。间接连接指作用部位药物浓度与血药浓度无法立刻达到平衡状态,效应峰值滞后于血药浓度峰值,二者无直接相关性,存在明显滞后[25]。
药物在效应室立即产生效应,与作用部位浓度呈直接相关性,则为直接效应[26]。间接效应指药物到达作用部位不会立即产生效应,需通过某些内源性物质或激活或抑制等间接作用机制发挥作用,存在明显的滞后,这种滞后是由于药物作用机制本身而非转运过程所导致[27]。二者是根据药物进入体内后产生的药效与作用部位浓度是否相关进行区分[28]。在药物研究中需根据具体药物作用机制选择合适的PK-PD模型软连接是用浓度和效应数据联系PK和PD。硬连接是基于药物作用机制,借助PK数据和酶、受体等体外亲和实验结果将PK和PD联系起来,可用于新化合物体内活性的预测。二者根据建立PK-PD模型所采用的数据信息进行区分。
时间非相关性指药物效应的变化只与效应室浓度的变化有关,PD参数恒定,不随时间改变,多数药物符合此模型。时间相关性指药物效应与作用部位药物浓度无关,PD参数随时间发生变化,具有时间相关性,即使效应室浓度未改变,但效应强度仍发生变化[29]。
几千年来,中药被广泛用于治疗各种疾病,然而它们的治疗机制尚未阐明,协同PK和PD对中药作用机制的探究很有帮助[30]。尽管PK-PD模型在化学药物中的应用较多,然而针对中药复杂体系,定量研究药物体内过程与效应的动态变化规律有一定困难,可通过PK和PD的相关研究再进行PK-PD模型分析,将剂量和效应相结合,更有利于进行中药研究[31]。
该法以有效成分或指标成分的血药浓度和组织药物浓度为指标,根据血药浓度-时间曲线,计算PK参数。由于多数样品中药物浓度较低,故对分析方法的灵敏度要求较高,常采用光谱法、色谱法以及色谱和质谱联用技术等方法测定[32]。
陆洋等[33]采用气相色谱-氢火焰离子检测器测定龙脑血药浓度,Kinetica软件拟合药-时数据,揭示挥发性成分龙脑的体内PK行为符合二室开放模型,半衰期为1 min,说明其在体内的分布极快,并认为其主要在脂肪、脑组织作用。胡小虎等[34]采用超高效液相色谱-质谱法定量分析绞股蓝皂苷A血药浓度,DAS软件对药-时变化规律进行非房室模型拟合,提出绞股蓝皂苷A具有口服快速吸收、快速消除等PK特征。龚小红等[35]采用高效液相色谱方法测定芦荟大黄素等成分的血药浓度,利用WinNonlin软件建立与中药多组分特点相适应的大黄活性成分群的PK-PD模型。结果表明,机体对大黄的吸收和分布与生理、病理状态无明显关系;正常大鼠对大黄效应灵敏度比模型大鼠强,分析机体对药物的灵敏度可能是大黄在正常和疾病状态下泻下作用表现出差异的潜在因素。
该法是以药效为指标,在一定条件下通过效应变化推知药物体存量随时间的变化,包括药理效应法、毒理效应法、微生物法[36]。药理效应法以药理效应为指标,能定量表现出体内药物变化规律,以药物的效应强度得出PK参数[37]。不需考虑复杂的化学成分,测得参数能更客观地体现复方中多种药物或成分的协同效应及体内动态变化规律[38]。适用于有效成分不明确或难以检测成分的复方研究。毒理效应法结合了PK中多时间点测定血药浓度和动物急性死亡率测定蓄积性的原理,通过时间-体存量-毒效的三维转换探究时效关系,适用于药、毒效应均为同一成分或有效部位所产生的药材或复方[39]。微生物法用于具有抗菌活性的中药测定,但由于中药复方成分复杂,故甚少使用。
研究中多将血药浓度法分别与药理效应法和药物累积法相结合,应用PK-PD模型时,利用同一含药血清,按2种方法同时开展研究,可避免因环境等多种因素对实验结果造成的干扰,寻找二者间的关联性,准确衡量药物体内过程,有利于全面分析各药味的主要有效成分与药效的关系。侯健等[40]采用药理效应法以丙二醛为效应指标建立时间-剂量关系衡量淫羊藿总黄酮及其自组装胶束的PK过程;采用血药浓度法测定淫羊藿苷和宝藿苷I形成胶束前后的生物利用度差异,并使用DAS软件计算相关参数,揭示羊脂油的增效机制。采用2种方法相结合的方式能够克服淫羊藿总黄酮成分复杂的问题,体现中药整体观原则。肖凤霞等[41]采用血药浓度法和毒理效应法结合的方式对四逆汤制剂中乌头生物碱进行分析,得到乌头生物碱在大鼠体内的PK参数呈开放一房室模型,该制剂在0~6 h内药-时曲线与体存量-时间曲线存在良好线性关系,证明2种方法间具有较好的的相关性。
中药PK-PD模型研究遵循化学药物研究的思路和方法。由于中药化学成分极其复杂,以单一或几种成分为检测指标测得的PK参数较为片面,因此近年来PK-PD模型广泛应用于中药研究,更加准确地衡量药物的动力学行为和药理效应的变化过程。中药经验给药居多,而具体哪些成分发挥药效、给药后与机体的相互作用如何、药物成分与治疗效用间的联系不是十分明确。PK-PD模型能够更加完整的表现药物的体内PK过程,定量分析剂量(浓度)、效应与时间三者的联系即反映致病原-人体-药物的三维关系,在药物研发各个阶段与临床合理用药中发挥作用[42-43]。有助于阐明中药及中药复方的成分与作用机制,对后续研究具有借鉴意义[44-45]。
中药单体是指中药中的单一活性成分,其化学结构明确,作用机制清晰,具有多种药理活性,如保肝、抗炎、抗氧化等[46]。中药单体不但有传统中药疗效可观、毒性小、安全性高的优势,且有化学药物结构明确的优点,可为新药研发提供新策略。
对单体成分进行PK-PD研究,可了解其体内过程、时间效应关系以及二者之间的联系,揭示其作用机制[47]。生物碱是最早被研究的植物药有效成分,PK-PD模型也较为深入[48]。如师少军等[49]建立PK-PD模型探究蝙蝠葛碱在犬体内的PK和PD关系,结果表明,蝙蝠葛碱的药理作用与效应室浓度符合时间滞后性Sigmoid Emax模型,在血浆与效应室即心肌组织和血管平滑肌组织之间存在平衡关系。王丽等[50]使用Monolix软件应用群体方法计算数据,选择Emax模型联结的二房室线性消除模型和高斯函数模型,发现黄连碱抑制内毒素发热大鼠的体温升高效果显著,提示改善生物利用度可能提高相关中药疗效。由此可见,PK-PD模型建立了血药浓度、时间、药物效应三者之间的关系,应用于中药单体中可为提高中药疗效提供重要研究方向。
张雪等[51]以代谢平衡模型为基础,使用参数k的变化情况替代药效指标,建立多靶点二房室PK-PD模型,通过各时间点丹酚酸A组对于对照组参数k的改善程度反映丹酚酸A的PD行为,从整体角度评价丹酚酸A对缺血性心衰的缓解和改善作用,同时为建立多靶点中药PK-PD模型提供新思路。
由2味或2味以上药味组成,明确规定加工和使用方法,针对病症发挥综合作用的方剂称为中药复方。中药用于临床治疗以中药复方为主,PK-PD模型为阐明复方组方原理、提出安全用药策略以及提高复方制剂的质量奠定理论基础。有研究者认为随着检测技术和方法的发展,中药复方PK研究应着眼于对复方中多种有效成分的探讨[32]。将复方中有效成分PK-PD模型研究与中医“证”的研究结合起来,进一步探索两者的内在联系,同时完善以血药浓度为指标的PK和以生物效应为指标的PD的相关性应用,全面反映中药复方研究体系[52]。
Wang等[53]结合网络药理学-代谢组学-PK-PD逐步整合多系统筛选清燥救肺汤治疗急性肺损伤的质量标志物。该研究通过PK-PD模型最终筛选出与中药方剂治疗作用相关的质量标志物,由此可见PK-PD模型的结合是推动中医药现代化和科学化的有力工具。以研究单一成分为主的PK-PD模型是否适应中药复方特性是必须解答的问题,本文汇总了近10年已进行PK-PD结合模型的研究实例,从表2可以发现,现代研究多采用体内血药浓度法结合PD来建立PK-PD模型。
中药安全性问题制约着中药产业的蓬勃发展,基于PK-PD模型阐明“量-时-毒-效”关系,解析毒性作用规律,为中药的减毒增效提供新技术,是保障中药安全性的关键环节。定志小丸复方配伍前后PK行为发生了改变,可以看出复方中的单味中药远志单独使用时会导致急性肠胃中毒,而配伍后急性毒性得到缓解,且生物利用率无显著波动,说明配伍降低了中药的不良反应[66]。龚小红[67]基于中药配伍理论,采用WinNonlin软件建立效应室一房室Sigmoid Emax模型探讨大黄附子配伍减毒增效机制。PK-PD结果从吸收和消除2个方面进行验证,配伍能够在增强大黄泻下作用的同时减缓毒性,避免药物作用急猛,保证大黄用药安全。
在保证中药安全性和有效性的基础上阐明量-效(毒)关系一直备受关注。袁海龙等[68]提出基于PK-PD模型对“治疗窗”摸查法确定的最低起效浓度进行分析,为中药尤其是有毒中药的日服次数的安全性研究提供新的思路和方法。该方法已应用于复方鳖甲软肝片、大黄和茵陈蒿汤合理服药次数的探讨[69]。可见PK-PD模型对优化临床药物治疗方案有重要意义,可预测药物可能发生的不良反应及有效剂量,有助于提高临床药物治疗的安全性和有效性。对于治疗窗较窄、个体差异较大的药物,PK-PD模型可以为合理用药提供参考,特别是在治疗窗狭窄的抗肿瘤药物中应用居多[70]。
中西药联合应用能够调节多个信号通路获得协同疗效,是一个极复杂的药理学过程。利用PK-PD模型可以及时监测中西药联用后的体内代谢过程,预防潜在风险,完善中西药合理配伍。华法林、地高辛等治疗窗狭窄的药物,与其他药物联用时,药物之间的相互作用会改变药物的代谢途径和疗效,可能引起不良反应,甚至死亡。如华法林与银杏叶、大蒜合用会导致出血,抗抑郁药与人参同时治疗抑郁症将会导致患者躁狂诱导,三环抗抑郁药与育亨宾联合使用时会增加高血压风险[71]。
万嘉洋等[72]通过DASPK软件建立了养阴通脑颗粒中主要有效部位的PK-PD模型,该模型体现了有效成分在体内的动态变化与其效应之间的消长关系,各模型均以效应室联接的有滞后现象的Sigmoid Emax模型拟合较优,并考察了养阴通脑颗粒中主要有效部位总生物碱、总皂苷、总黄酮、总酚酸正交配伍后在脑缺血再灌注损伤大鼠体内的PK特征以及抗氧化作用的PD特性,从PK和PD角度阐明药物抗脑缺血再灌注损伤的作用机制。由此可见,PK-PD研究为联合用药的配方、剂量和安全性提供了前瞻性的参考,为中药联合用药进一步机制研究提供新思路与方法,同时为溶解度和渗透性较差的葛根素、皂苷类研究提供新方法。
与成分单一的化学药物不同,中药成分复杂,作用靶点、途径多,尤其是中药复方各有效成分或协同或拮抗生效,若只以单成分的PK特征来反映整体过程过于片面[73]。PK-PD模型作为揭示药物浓度-时间-效应三维关系的有效工具,效果明确,过程清晰,易确定效应物质基础,则为阐明中药作用机制、优化药物剂型提供参考,为毒性中药的减毒增效研究提供重要手段。然而PK-PD模型研究也带来了诸多挑战,如PK-PD建模困难、复杂,数据整合困难,耗费成本较高,但应用范围较窄,仅适用于不良反应较重、使用规范性不高的药物,以及特殊人群用药方案的调节与优化。
建立PK-PD模型需要确定合适的效应指标,常见的有替代指标、生物标志和临床结果,其中临床结果难以量化,又不易找到合适的替代指标来评价疗效。现阶段中药PK-PD研究限于正常个体,更有意义的病理学和毒理学状态下的药效指标却较少[74]。PK-PD模型构建工作治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)的开展较为困难,它对仪器、分析方法、人员配备及电子计算手段要求均较高,由于条件有限,很多药物不能建立适宜的分析方法,以及高素质工作人员及仪器操作者需要花时间配备,许多医疗机构尚不具备开展条件,给TDM的开展带来巨大困难。
如何根据中药及其复方的特性高效拟合PK参数和PD研究结果;拟合方法具有哪些特点;如何客观准确评价复方的PK、PD特征?都是亟待突破的难关。因此,应不断加强PK-PD结合模型与代谢组学、网络药理学、神经网络技术等现代生物学技术的联系,形成充满活力和竞争力的中医药特色PK-PD研究体系[75]。
此外,群体药动学-群体药效学(population
pharmacokinetics-population pharmacodynamics,PPK-PPD)研究越来越受国内外学者的重视,PPK-PPD研究在临床试验模拟[76]、剂量优化[77]、药物经济学[78]等方面均有应用。伴随着定量药理学模型的蓬勃发展,PK-PD联合PPK-PPD研究将提供更加精细化模型,进而深入阐明中药的作用机制和规律,为中药现代化发展开辟新的天地[79]。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献(略)
来 源:黄丽平,刘思佳,姚雅琦,李遇伯,蔡 挺.药动学-药效学(PK-PD)模型的研究方法及在中药领域中的优势与应用 [J]. 中草药, 2023, 54(2):367-374.
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