肿瘤科医生都关注：肺癌新兴靶向药物

KRAS

约20-25%的肺腺癌携带KRAS突变，绝大多数是吸烟的病人。虽然KRAS是最早发现的原癌基因之一，但迄今为止尚未有批准上市的KRAS靶向药物。直接针对KRAS的靶向药物均在临床试验中以失败告终。随后的药物研发转向了KRAS下游的RAF/MEK/ERK信号通路。MEK1/2抑制剂Selumetinib （AZD6244）联合化疗药Docetaxel 治疗KRAS突变阳性的肺癌III期临床试验正在进行。

HER2

约2-6%的非小细胞肺癌患者携带HER2突变，10-20%患者携带HER2扩增。针对HER2的靶向药物：曲妥珠单抗(赫赛汀)，Pertuzumab单抗(Perjeta?)，曲妥珠单抗连接细胞毒性微管抑制剂Trastuzumab emtansine(Kadcyla?)以及HER2小分子抑制剂拉帕替尼已被批准用于HER2高表达的乳腺癌，有望用于HER2高表达的非小细胞肺癌。

HER家族的小分子抑制剂阿法替尼、Neratinib、Dacomitinib对HER2突变或扩增的非小细胞肺癌也有抑制作用，Neratinib结合mTOR抑制剂Temsirolimus用于HER2突变的非小细胞肺癌II期临床试验正在进行。

BRAF

BRAF是RAF激酶家族成员，参与RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。BRAF突变在黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌等肿瘤中报道。肺癌中RAF突变以及重排约占3%，主要在腺癌中，与吸烟密切相关。BRAF抑制剂威罗菲尼（Vemurafenib）和Dabrafenib已被FDA批准用于BRAF突变的转移性黑色素瘤，用于非小细胞肺癌临床试验正在进行。

MET

MET基因编码肝细胞生长因子受体(Hepatocyte Growth Factor Receptor,HGFR)，肺癌中MET的过度激活有多种方式，包括基因扩增，14外显子缺失以及染色体重排。值得一提的是，约5-20%的经EGFR抑制剂治疗后获得性耐药的患者携带继发性MET扩增。克唑替尼、Tivantinib(ARQ197)、Foretinib(GSK1363089)、Cabozantinib、MGCD265等小分子激酶抑制剂能够抑制MET，对MET扩增、突变、融合或14外显子缺失的非小细胞肺癌有效，相关的临床试验正在进行。

FGFR

FGFR1扩增主要发生在肺鳞癌患者，大约20%的鳞癌患者携带FGFR1扩增。目前正在临床试验中的FGFR抑制剂包括FGFR单抗，配体陷阱（trap）以及选择性和非选择性酪氨酸激酶抑制剂。

PIK3CA

非小细胞肺癌中PI3KCA的突变率约为2-5%，且PI3KCA的突变可与其他致癌突变同时存在，提示PIK3CA可能是肺癌的一种继发性突变。PI3K抑制剂Buparlisib（BKM120）、GDC-0941治疗晚期转移性非小细胞肺癌已进入II期临床试验。

DDR2

DDR2是一种受体酪氨酸激酶，与胶原蛋白结合介导细胞的增殖和迁移。DDR2突变主要发生在鳞癌，在鳞癌中的突变率约为4%。DDR2抑制剂Dasatinib对DDR2突变的鳞癌细胞系具有抑制作用。对于DDR2突变的非小细胞肺癌，可以尝试多靶点的联合用药策略。

新一代EGFR抑制剂

随着EGFR抑制剂吉非替尼、厄落替尼在EGFR突变阳性的非小细胞肺癌治疗中的应用，耐药的问题也随之出现。第二代EGFR抑制剂阿法替尼，第三代EGFR抑制剂AZD9291和CO-1686对携带EGFR T790M耐药性突变的患者有良好的疗效。

ALK/ROS1/RET/NTRK1融合突变的靶向药物

新一代的ALK抑制剂，如AP261113，色瑞替尼（Ceretinib, LKD378）和Alectinib都有望克服克唑替尼的耐药问题。并且这三种药物都能穿过血脑屏障，有望用于晚期脑转移患者的治疗。若干针对ROS1或RET融合突变的抑制剂也已进入II期临床试验。近两年发现两个新的改变：NTRK家族的NTRK1、NTRK2融合突变。广谱NTRK抑制剂Cabozantinib、MGCD516、AZD7451均在体外试验中表现出对肿瘤细胞生长的抑制作用，其中Cabozantinib用于NTRK融合非小细胞肺癌的II期临床试验正在进行。

总结起来，多种非小细胞肺癌分子靶向药物已经进入到临床实验，有望在未来的3-5年内获批应用于临床。结合肿瘤基因突变伴随诊断的普及，将会有越来越多的非小细胞肺癌患者受益于精准医疗。

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