Cell杂志近期Online了一篇关于急性骨髓性白血病(AML)药物开发新思路的研究论文，通过抑制尿嘧啶核苷代谢相关酶DHODH的活性实现了白血病细胞的再分化。该研究有望开发出40年来针对AML的第一种新药。领导这一研究的科学家为麻省总医院再生医学中心副主任David Sykes和主任David Scadden教授。
急性骨髓性白血病(Acute myeloidleukemia,AML)，是一种骨髓性白细胞(而非淋巴性白细胞)异常增殖的血癌。其特点是骨髓内造血干细胞和造血祖细胞不能够分化为成熟白细胞而停滞在未成熟状态。这些未成熟的细胞占据骨髓中的空间，并排斥健康细胞的存在，从而使得正常血细胞数量不断下降以致无法满足身体需求。
尽管现代医学诊断及治疗技术有了飞速发展，但AML病人五年生存率仅为30%，且65岁以上病人预后更差。传统治疗方法为采用毒性化合物开展密集化疗，期望杀死分裂相对更快速的肿瘤细胞；但这种方法同样也会攻击正常人体细胞、摧毁人体免疫系统从而使病人更容易被细菌或真菌所感染。四十年间，大量研究人员试图发现能够让肿瘤细胞正常分化的药物，但都未获得成功。
在该项研究中，研究人员的初衷是筛选一种HoxA9转录因子诱导的AML的抑制剂，前者在70%以上的AML患者体内存在着表达上调。在对NIH小分子库中的330,000种化合物进行筛选后，12种化合物表现出诱导肿瘤细胞分化活性，研究者选中了C03及C07做进一步化合物优化，并获得了C07的衍生物ML390作为先导化合物。
为了确定目标化合物的体内靶点，研究人员筛选出了具有药物抗性的细胞系，并同药物敏感型细胞系进行基因表达谱比较。RNA-seq分析发现，人类细胞中第16号染色体上约100Kb的片断发生了扩增，这其中就包括体内尿嘧啶核苷从头合成的关键酶-DHODH。
靶点找到了，那么接下来的工作重心就转移到了如何抑制靶点活性上。ML390溶解度及生物利用度都比较低，极大的限制了其在体内的应用。于是，研究人员的眼光转向了另一种DHODH抑制剂——BRQ。 BRQ由DuPontPharmaceuticals开发，体内实验表现出对DHODH极强的抑制活性，且对其他激酶无交叉抑制活性。裸鼠移植瘤模型证实，BRQ可促进THP1细胞的分化，提高移植体小鼠的存活期。
对受试小鼠的代谢分析及体内外活性实验表明，BRQ对白血病细胞的分化及机体生存率的提高有显著效果。进行治疗10周后，AML小鼠和携带人白血病细胞的小鼠体重增加，比较活跃，含有更少的白血病干细胞，而且存活更长时间，表明机体病情产生了明确的好转。值得注意的是，没有一只小鼠在治疗后发生病情恶化。研究人员希望在后续的临床试验中对这种抑制剂的实际治疗效果进行测试。
对于此项成果，领导这项研究的Scadden 教授如此评价：“我们认为一种克服癌症细胞分化受阻的方法可能是一种具有广泛应用的药物开发新思路，而且它也是一种我们应当针对其他癌症类型进行探究的方法。”
编者注：这是一项基础研究与应用完美结合的科学成果，不仅仅是发表在了生命科学领域顶级期刊CELL上，更重要的是通过一种创新性思路获得了针对AML切实有效的临床前药物。在整个项目开展中，有三点至为重要：①Idea，由传统的筛选毒性药物转为促进白血病细胞的再分化，改变过去“杀敌一千，自损八百”的策略。②建立体外高通量筛选平台，快速有效地对大量化合物进行药效评估。③足够丰富的化合物库。在该项研究中，作者选取了NIH的MLSMR小分子库的33万种化合物，也只筛选到了12种有效化合物。
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原文链接：Inhibition of DihydroorotateDehydrogenase Overcomes Differentiation Blockade in Acute Myeloid Leukemia.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.08.057
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