糖尿病伴发贫血的原因分析
作者及来源
作者：传丰宁 高幼垣 田文青 周波
来源：中华糖尿病杂志, 2016,08(03): 181-183.
一、糖尿病与贫血及机制
1．肾功能不全：
糖尿病肾病是糖尿病常见的微血管并发症之一，New等[6]报道，贫血在糖尿病肾病患者中患病率高，并随着肾功能的恶化发生率逐渐增高。但近年来，越来越多的研究显示，与非糖尿病相关性肾病相比，糖尿病肾病患者的贫血往往出现得更早，多数患者在预估肾小球滤过率(eGFR)下降前即可发生贫血，可能与糖尿病肾小管间质病变相关，而与eGFR下降并不完全平行。当肾小管间质发生病变时，促红细胞生成素(EPO)生成减少，且肾脏EPO产生细胞对贫血的刺激反应性会下降。
2．EPO：
90％的EPO由肾皮质和外层髓质的成纤维细胞产生，肾脏损伤使肾小管周围成纤维细胞纤维化，导致EPO产生细胞减少，从而使肾脏合成EPO能力受损；EPO的产生受缺氧诱导因子(HIF)调控，缺氧使EPO产生增加，但高血糖状态可抑制缺氧对HIF-1α表达的激活作用，使EPO对缺氧的反应性降低，且高血糖也会促进HIF-1的降解；通常糖尿病患者体内糖基化代谢产物增加，当EPO受体被糖基化修饰后可导致体内EPO活性降低[7]；EPO的合成受肾脏内脏神经调节，糖尿病患者常伴有内脏神经支配障碍，使机体对因贫血刺激EPO合成增加反应迟钝，且伴有自主神经功能障碍的患者EPO释放能力也常受损，动物实验已证明，肾脏去神经后干扰EPO的合成[8]。
3．慢性炎症和糖基化：
通过研究发现糖尿病患者的血液循环中的白细胞介素1、肿瘤坏死因子、转化生长因子β、干扰素等炎症因子明显升高，其中部分炎症因子可通过诱导细胞凋亡、减少EPO受体的表达、氧化应激及铁代谢异常等机制最终引起贫血[9]。另外由于糖尿病患者长期的高血糖、高渗透压状态以及糖基化终末代谢产物的影响，使糖尿病患者体内红细胞存在一定程度的代谢及功能异常，进而导致糖尿病患者体内的红细胞寿命缩短。
4．胰岛素抵抗：
胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病最主要的发病机制，IR是指胰岛素敏感细胞对胰岛素介导的葡萄糖摄取及处置的抵抗，常伴有高胰岛素血症。研究表明胰岛素在红系祖细胞的发生发展过程中起着重要调节作用，如胰岛素及胰岛素样生长因子1可下调HIF-1α的活性而减少EPO的产生[10]。另外存在胰岛素抵抗时会使体内铁调素的水平亦下降，从而导致机体血清铁降低而储存铁增加，由此推测胰岛素可通过特定途径抑制肝脏铁调素的合成，这可能是导致2型糖尿病患者体内铁超载的原因[11]。
5．溶血：
至1964年首次报道葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏与糖尿病发生有一定关系以来，现国内外关于G6PD缺乏与糖尿病发生的关系的研究越来越多，并表明G6PD缺乏与糖尿病发生有一定联系[12]。由于G6PD缺乏，红细胞内不能生成还原型谷胱甘肽及过氧化氢酶，使红细胞膜发生氧化损伤，膜通透性增高，变形性降低并诱发某些蛋白酪氨酸磷酸化，形成衰老抗原，衰老抗原被自身抗体识别后，最终引起红细胞被单核-巨噬细胞吞噬，导致溶血。糖尿病患者长期处于高血糖的状态，高血糖可抑制红细胞膜上G6PD的活性，使细胞内外抗氧化活性降低，细胞氧化产物无法还原，使氧化应激反应加重。红细胞受氧化损伤而遭到破坏，进而引起溶血性贫血。
二、与1型糖尿病有关引起贫血的常见疾病
1．自身免疫性胃炎／恶性贫血：
1型糖尿病常伴发其他自身免疫性疾病，其中易引起贫血的常见于自身免疫性胃炎。60%~85％的自身免疫性胃炎患者可在血中检测出壁细胞抗体阳性，30%~50％可检测出内因子抗体阳性。内因子抗体和壁细胞抗体阳性可影响维生素B12吸收及胃酸分泌，导致恶性贫血或缺铁性贫血。据报道，24％的自身免疫性胃炎／恶性贫血合并1型糖尿病，而在1型糖尿病患者中21％胃壁细胞抗体阳性[13]。De Block等[14]研究显示1型糖尿病患者易出现胃壁细胞抗体阳性与人类白细胞抗原(HLA) DQA1*0501-DQB1 *0301单倍体有一定的相关性。
2．乳糜泻：
乳糜泻是一种与免疫相关、由麸质相关蛋白引发的遗传易感个体摄入麸质后不耐受而引起的慢性小肠吸收不良，导致营养物质吸收不良，使造血原料不足，进而发生贫血。根据孟德尔连锁遗传分析结果，乳糜泻是一种常染色体遗传病，与位于6号染色体的HLAⅡ型D区基因异常相关，其中与HLA-DQ2和HLA-DQ8的关系更为密切。相关调查分析显示，95％乳糜泻患者有HLA-DQ2或HLA-DQ8分子，而正常人该基因只占到10%[15]。HLA-Ⅱ类基因为1型糖尿病常见的易感基因，据报道，在1型糖尿病人群中，乳糜泻的患病率为2%~11 %[16]。
3．甲状腺功能减退：
主要引起甲状腺功能减退的桥本甲状腺炎在1型糖尿病患者中较常见，其患病率约为10%，而甲状腺功能减退患者中贫血的患病率为20%~60%[17]，由于甲状腺激素缺乏使组织代谢率降低、耗氧量下降，导致肾脏分泌红细胞生成素减少，并抑制骨髓造血功能，进而导致贫血的发生。
4．Addison病：
尽管Addison病在糖尿病患者中不常见，患病率仅为0.5%，但值得注意的是Addison病在1型糖尿病患者中的发生率比一般人群高10倍[17]。Addison病通常能引起轻度贫血，可能与肾上腺糖皮质激素分泌低下，使其正常诱导髓系干细胞增殖分化以及介导肾脏EPO的释放功能障碍有关。
三、与2型糖尿病有关引起贫血的常见疾病
性腺功能减退症：多个研究表明低睾酮水平与2型糖尿病、胰岛素抵抗以及代谢综合征的发生相关。Bhatia等[18]筛查了355例2型糖尿病男性患者，发现低睾酮水平的患病率达17%，临界性腺功能减退症的患病率约为5%，其中贫血的患病率可达40%，尤其是当睾酮水平低于10 nmol/L者贫血为多见。睾酮可刺激肾脏产生EPO，并增强造血细胞对EPO的反应，促进正铁血红素的合成，并可促进骨髓造血干细胞和祖细胞分化增殖，加强骨髓的造血功能，另还能延长红细胞的生存期。
四、药物副作用
1．二甲双胍：
二甲双胍是糖尿病的一线用药，而10%~30％长期服药者可出现维生素B12吸收不良，甚至6%~9％患者出现维生素B12缺乏症[19]，其通常发生于服用二甲双胍10~15年的糖尿病患者中，有机制可能是二甲双胍改变了回肠末端黏膜钙的代谢，而回肠末端维生素B12的吸收是钙依赖性的，因此影响维生素B12的吸收。虽然国内外糖尿病防治指南中未提及在2型糖尿病患者中需常规监测血清维生素B12水平，但建议对于服用二甲双胍时间长于3~4年、每日剂量≥2 g或糖尿病周围神经病变进行性加重的老年糖尿病患者，每年监测血液中维生素B12的浓度。
2．噻唑烷二酮类药物：
噻唑烷二酮类药物的主要作用机制主要是通过激动过氧化物酶增殖活化受体γ，使得特定的基因表达，进而增加胰岛素的敏感性。研究表明，使用噻唑烷二酮类药物过程中，尤其是最初使用的3~4个月，可发生轻、中度的贫血，患病率约为1.9%[20]。一般认为噻唑烷二酮类引起的贫血是一种稀释性贫血，与水钠潴留、血容量增加导致血液被稀释有关。
3．磺脲类药物：
磺脲类药物通过结合磺脲类受体，使胰岛β细胞上的ATP敏感的钾通道关闭，从而刺激胰岛素分泌。服用磺脲类药物发生的造血系统副反应如溶血性贫血、再生障碍性贫血报道较少，易被部分医生和大部分患者所忽视，所以对于服用磺脲类药物的糖尿病患者，需定期检测血像。
4．肾素-血管紧张素系统抑制剂(ACEI)：
国内外糖尿病防治指南均建议针对糖尿病肾病的早期阶段，无论有无高血压，首选ACEI，但近年来研究发现，糖尿病肾病患者服用ACEI或血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)受体拮抗剂(ARB)类药物均可引起血红蛋白的浓度降低而加重贫血，且两者联合使用将会更大幅度的降低血红蛋白的浓度。其引起贫血的机制可能为：ACEI和ARB类药物可拮抗AngⅡ刺激造血干细胞的增殖分化和刺激EPO合成的过程，抑制机体的造血功能和EPO的生成[21]。
五、其他
1．微血管病性溶血性贫血(MHA)：
MHA是糖尿病的一种罕见并发症，是指在微血管病变的基础上，由于机械性因素使红细胞在微血管内破裂，导致溶血性贫血。研究表明2型糖尿病患者由于血红蛋白糖基化及高血糖记忆现象，易诱导微血管病变和血管内膜损伤，使红细胞的脆性及敏感性增加从而使红细胞破坏增加，而出现溶血性贫血。当糖尿病患者出现进行性贫血、黄疸及外周血涂片破碎红细胞增加时，需高度怀疑MHA[22]。
2．硫胺素敏感性巨幼细胞性贫血(TRMA)综合征：
贫血也可以见于单基因糖尿病的一种罕见综合征-TRMA综合征，通常发生在婴儿期或幼儿期，是一种常染色体隐性遗传病，合并有糖尿病、贫血、耳聋，是由于SLC19A2基因突变所致。SLC19A2编码一种硫胺素运载蛋白。据报道硫胺素缺乏者的贫血率明显高于硫胺素正常者，硫胺素缺乏可影响铁的吸收及贮存。在TRMA综合征中糖尿病是非免疫性的，因细胞内硫胺素缺乏导致胰岛细胞功能受损，而引起胰岛素缺乏所致[23]。
六、小结
贫血在国内外均是一种常见的伴发症，尤其在糖尿病患者中更为多见，但易被患者及临床医师所忽视。慢性肾功能不全是发生贫血的最常见原因，EPO产生不足、慢性炎症状态、ACEI/ARB类药物以及口服降糖药如二甲双胍的药物副作用也是糖尿病患者发生贫血的重要因素。在1型糖尿病肾功能正常的患者中伴发贫血的病因分析中，需考虑到合并常见的自身免疫性疾病，如自身免疫性胃炎、乳糜泻、甲状腺功能减退等；而对于肾功能正常的2型糖尿病伴发的贫血病因分析中需首先考虑到口服的降糖药物及ACEI/ARB类药物的副作用，另外在男性患者中需进一步考虑低睾酮水平对发生贫血的影响。
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