建昭三年（前36年），新任西域都护甘延寿和副校尉陈汤奉命出使西域。
甘延寿这人很有些本事，少时因善射，又是良家子身份，入羽林军。从军后表现优秀，拔为郎，后升为辽东太守。在车骑将军许嘉的举荐下，升迁为郎中、谏大夫，奉命出使西域都护。尽管甘延寿的职务是这些出使西域的军士的最高首领，然而命中注定了他只能做一个配角，因为他的副手是陈汤。
陈汤的仕途远没有甘延寿那么顺。他少年时喜读书，善作文，思路开阔，下笔千言犹如江河奔腾。然而因家贫，有时竟靠乞讨度日，因此不被乡亲看重。后来流落至长安，得到了向天子献食的官献食丞，并结识了富平侯张勃。张勃看他有些本事，便向元帝举荐了陈汤。就在等待升迁的时侯，陈汤的父亲死了。陈汤为了不失去这一机会，便没有回家奔丧。于是有人举报陈汤不守孝道，朝廷认为张勃举荐不实，削减食邑二百户，同时将陈汤拘捕入狱。
偏偏就有人看好陈汤。后来又有人向朝廷大力举荐，陈汤被任命为郎官。陈汤就找机会请求出使。又过了好久，才升迁为西域副校尉。
陈汤为人沉着勇敢，又能深谋远虑，善策划谋略而又好大喜功。他很有心计，平常每当路过城镇或高山大川时，他都会登高远望，了解地形，认真观察、记忆，期望成就大事。
这次西域之行，乃是奉命出使，因此两位汉朝官员只带了一支护卫军队。
此时，西域的形势很不容乐观。郅支单于已经牢牢地控制了康居，又力图控制大宛、乌孙，并以此为基地，妄图恢复匈奴在西域的统治地位。
陈汤了解了西域的形势，对甘延寿说：“夷狄的天性是恃强凌弱，西域从前就隶属匈奴，如今郅支单于威名远扬，经常侵略乌孙、大宛，常为康居国出谋划策，想要降服乌孙、大宛这两个国家。如果他把大宛、乌孙拿下，就会趁势北击伊列（古族名，西汉时活动于今中亚卡拉于达一带。）、西取安息，南排月氏、乌弋山离（即乌弋山离，西域古城，大约在今阿富汗西部）。几年之内，天山南路就受到威胁了。”
陈汤说：“郅支单于剽悍好战，多次军事行动都打了胜仗，如果放任他为所欲为，将来必为西域祸患。郅支城虽然地属偏远，却算不上固若金汤，又没有精良的守城武器，如果发动屯田车师的官兵，联合乌孙军队，出其不意的直攻其城下，郅支单于将会走投无路，又不能守住城池，一定会被我们消灭。那样，我们就会朝夕之间建立千载之功绩。”
甘延寿同意他的分析和方案，却不敢超越自己的权限，想上奏皇帝请求批准作战计划。陈汤说：“这件事上奏以后，皇帝一定要和朝臣商量。重大计策非平庸之人所能理解，那些大臣一定不会支持我们的意见。”甘延寿还是犹豫不决，便借病闭门不出。陈汤见状，毅然决定撇开甘延寿，假传皇帝的圣旨，征调西域十五国兵和汉朝屯田在车师的戊己校尉总计四万多人，集结到西域都护府，准备出师康居。
甘延寿闻知此事，大惊，顾不得有病，欲制止此事。
陈汤见此时甘延寿掣肘，大怒，扯剑怒叱甘延寿说：“大军已集结完毕，你小子想阻碍这次行动吗？”甘延寿不敢言声，只得退而求其次，上书汉廷，说明情况，自劾假传圣旨之罪。一面兵分两路，向康居方向进发。
南路由三校尉率领，从南道翻越葱岭，经过大宛向西。甘延寿与陈汤亲自统领北路，从温宿国（西域古国。在今新疆乌什一带）出发，横越天山，经乌孙国都赤谷城，到达阗池（今中亚伊塞克湖）以西。
此刻，康居国副王报阗率数千人马进犯乌孙赤谷城，杀略乌孙大昆弥一千余人马，满载而归，正遇上汉朝与乌孙联军西征，遂尾随汉军大队后面，劫掠汉军物资。陈汤指挥西域联军及时反击，夺回敌军劫掠的物资以及被掳掠的乌孙民众四百多人，还活捉了报阗手下的大臣伊奴毒。
讨伐大军进入康居东境，甘延寿、陈汤下令严肃军纪，不许抢掠百姓。暗中召见怨恨郅支单于的康居贵人屠墨，晓以利害，并与之饮酒结盟，然后放回去作为内应。
大军继续前进，途中又俘获康居大臣贝色的儿子开牟，这个人是屠墨母亲的弟弟，对郅支单于也是十分怨恨，因而作了汉军的向导，还主动提供许多郅支单于的情报。
讨伐大军直抵距郅支城三十里处扎营。
郅支单于闻说汉朝大军来到，心头掠过一丝惶恐，忙派人询问汉军为何来此。甘延寿、陈汤告诉郅支单于的使者说：“单于曾上书朝廷，表示处境困难，愿意归附汉朝，并说要亲自入京朝见天子。天子怜悯单于远离国土，屈居康居，所以派都护率军前来迎接单于和家属。恐怕惊扰百姓，故而没有进军城下。”
郅支单于当然不信。那次他自以为摆脱了汉朝的势力范围，用一种嘲讽的口气，狠狠地戏耍了汉朝君臣一下子。没想到，汉朝军队如天兵突降，竟然来到了自己的面前。他知道，自己和汉朝之间的恩怨得有个交代了。于是他几次三番地派人到汉军营地探听虚实。甘延寿、陈汤训斥道：“我们为了迎接单于远道而来，直到现在不见名王大人来接受将军指示。单于为何这么不顾大局，失主客之礼！况且我军远道而来，人疲马乏，粮草也快断绝了，恐怕是无法自己返回了，还请单于和大臣们商量下一步的办法。”
第二天，汉军进抵离郅支单于城只有三里的都赖水（今塔拉斯河）边，安营扎寨，并布置了严密的军阵。
此时，郅支单于城上已经是彩旗猎猎，刀枪林立，数百名身披重甲的士兵守卫于上，一百多骑兵往来城下，更有一百多步兵夹门摆成鱼鳞阵，正在讲习用兵。（或以为鱼鳞阵乃罗马之阵法也，谓古罗马一支失踪军队流亡到康居，为康居国所留。此时，康居王又把罗马士兵借给郅支单于用，后文之重木城亦为罗马建筑风格。其佐证还有西域的郦盰县云云。）
城上的守军更是大声向汉军挑衅：“有种的过来！”城下百余敌骑朝汉军营地直冲过来。
甘延寿令弓箭手一齐向守卫城门的敌兵发射，敌军纷纷退回城内。陈汤、甘延寿见状，命击鼓进军。
战鼓齐鸣，四万将士呐喊着逼近郅支城。根据陈汤的命令，汉军包围了郅支城，有的挖掘濠沟，有的攻击城门，盾牌兵冲在最前边，枪戟兵紧随，始终弩矢兵殿后，弓矢像飞蝗般射向城楼上的敌人，城上敌人慌忙下避。
这郅支单于也不是吃素的。郅支城有两重，内城为土城，外围为木城。木城上的敌军不停地射箭，汉军伤亡颇重。
甘延寿、陈汤便下令逼近木城，堆柴焚烧。
这时，天渐渐黑下来，汉军焚烧木城的大火却越烧越旺，映红了郅支城的上空。夜晚，有数百名骑兵突围出来，均被汉军的箭雨射死。
当初，郅支单于听到汉军来到的消息，就逃出了郅支城。怀疑康居人怨恨自己，这回怕是给汉军做了内应，又听说乌孙等西域十五国都派兵协助汉军围攻自己，知道自己已无处可逃。又想：汉军长途跋涉而来，不可能长久围攻，逃跑还不如坚守。因此又匆忙返回。于是他披戴盔甲，带领数十名阏氏、夫人，一齐登上城楼，向汉军射箭。不料，汉军的弩矢一阵猛射，不仅诸夫人等死伤大半，连郅支单于的鼻子上也中了一箭。郅支单于急忙下楼骑马接战，且战且退，一直退进内宫坚守。半夜过后，木城烧穿，郅支单于的军队退入土城，登城呼叫。这时，康居的万余骑兵赶来增援，分为十几处，绕城四周，和城墙上嚎叫的敌兵遥相呼应，却无法靠近。
康居的军队几次袭击汉军兵营，均遭痛击。天亮时，郅支城内已经四面起火，汉军愈战愈勇，喊杀声、战鼓声交相呼应、震天动地。康居军队见回天无力，只得退兵。
汉军从四面推着大盾牌蜂拥一般攻入土城。郅支单于只剩下男女百余人退入内宫，负隅顽抗。汉兵放火烧内宫，官兵争先恐后的杀入内宫。
郅支单于在混战中受伤而死。头颅被一个叫杜勋的军侯砍下来。
鏖战结束。汉军从郅支单于的内室里搜出他们劫夺的两枚汉朝使臣所持的符节和谷吉等人的出使时所带的文书。
是役，汉军共计杀死郅支单于的阏氏、太子、名王以下一千五百一十八人，俘虏一百四十五人，投降的敌兵一千余人。俘虏及战利品大部分赐给参战的西域各国中的十五个大王。
第二年春天，郅支单于的头颅被送到京城。甘延寿、陈汤上疏说：“臣闻天下之大义，当是国家统一，昔有唐虞，今有强汉。匈奴呼韩邪单于已称北藩，唯郅支单于叛逆，尚未负罪，横行大夏之西，以为强汉不能臣服于他。郅支单于荼毒人民，大恶通天。臣甘延寿、陈汤率义兵，替天行道，赖陛下神灵，阴阳并应，陷阵克敌，斩郅支首及名王以下。宜悬郅支之头颅于蛮夷聚居地，昭示天下，明犯强汉者，虽远必诛！”
丞相匡衡认为，孟春季节气温回升，正是掩埋尸骨之时，郅支之首不宜悬挂。元帝命令在蛮夷居住之地悬挂十日后再行埋葬。
郅支单于称霸西域十多年，就这样魂断郅支城。他创造了两项不光彩的匈奴记录：匈奴第一位在与汉军战斗中被击毙的匈奴单于；匈奴第一位身首异处的单于。
郅支城之战是西汉与匈奴的最后一战。至此，与汉朝持敌对态度的匈奴残余势力被彻底清除，为此后汉匈的和平共处奠定了基础。
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