前列腺癌内科诊治捷报频传，肿瘤多学科诊疗风暴袭来

2011年9月欧洲多学科肿瘤大会（EMCC）在瑞典首都斯德哥尔摩顺利召开，来自世界各地15000余名肿瘤专家和学术精英齐聚一堂，共同探讨肿瘤领域研究的最新进展。本届年会极具特色，由ECCO，ESMO，ESTRO和ESSO等多个欧洲肿瘤组织联合承办，突出了肿瘤多学科诊治（MDT）的主题。前列腺癌作为欧美最常见的恶性肿瘤，是本届年会讨论的热点，贯穿会程始终。大会共收录100余篇前列腺癌研究摘要，其中在化疗、免疫治疗、新药研发和多学科诊疗等多个方面成果喜人，现将研究进展汇总如下，供临床医师参考。

临床试验引领医学前沿，治疗新药带动学术创新

COU-AA-301试验是本届大会的讨论热点，共有3篇口头报告与其相关，分别从试验终期OS分析，患者功能状态和患者疲劳状态方面进行报道，为多西他赛治疗失败后转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的后续治疗指明方向。     

COU-AA-301是一项纳入1195例患者的国际多中心随机双盲研究，主要比较醋酸阿比特龙(AA)联合强的松 (P) 和安慰剂联合P治疗多西他赛失败后CRPC患者的疗效。AA作为一种选择性雄激素合成抑制剂，能够持续性抑制肾上腺和瘤内雄激素的合成达到抑制CRPC生长的目的。中位随访20.2个月，AA+P组中位OS优于安慰剂+P组，研究发现两组中位OS差异由3.9个月提高至4.6个月。平均治疗时间为：AA组10.1个周期，安慰剂组6.7个周期。与安慰剂相比，AA更易引起盐皮质激素相关性不良反应，3/4级低钾血症(4.4% vs 0.8%)和3/4级高血压较罕见。研究证实AA可明显延长多西他赛治疗后转移性CRPC的中位OS。长期随访显示AA具有增加OS的疗效且未出现新的不良反应，在老年和具有内脏疾病的患者中仍可取得临床获益。在患者功能状态方面，研究者应用前列腺癌治疗功能评估(FACT-P)进行问卷调查，发现针对多西他赛治疗后转移性CRPC患者，与单药P相比，AA+P方案能明显改善患者的功能状态和阻止功能下降，这种程度的获益将对患者十分重要，为其他治疗提供了必要保障。在患者疲劳状态方面，研究者应用简要疲劳目录（BFI）问卷在基线和每个治疗周期对患者疲劳状态进行评估，发现AA+P治疗能够延迟疲劳进展，与基线相比能明显改善患者的临床疲劳评分。此外，AA较安慰剂改善疲劳更加快速。综上所述，COU-AA-301试验证实AA联合P将为多西他赛治疗失败后转移性CRPC患者带来全面临床获益，更多亚组分析的结果值得期待。

随着人们对肿瘤分子机制研究的逐步深入，CRPC系统治疗也取得了明显进展。在雄激素受体信号通路抑制剂、骨转移靶向治疗和新细胞毒类化疗方面取得一定进展。既往靶向血管生成通路存在争议，但最近一项Ⅱ期随机试验证实Cabozantinib作为一种多受体酪氨酸激酶抑制剂（包括VEGFR2和MET）可缓解临床症状。Tasquinimod作为一种具有抗血管活性的喹啉-3-甲酰胺衍生物也被证实具有延缓疾病进展的作用。另一些CRPC相关的主要信号传导受体也通过验证，包括与骨转移相关的Src 家族激酶，PI3激酶和Akt等。Dasatinib作为一种酪氨酸激酶抑制剂能够抑制Src活性，Custirsen作为凝聚素第二代反译抑制剂与多西他赛联合可改善患者OS。此外，A?ibercept、Lenalidomide和Zibotentan等相关试验正在开展，多途径、多种类药物的研发和临床应用丰富了医生的诊治手段，提高了患者的生存获益，体现了科研人员严谨的治学态度和永不退缩的抗癌精神，为肿瘤患者提供了有效的抗癌利器。

免疫治疗初现胜利曙光，骨转移研究呈拨云见日

Sipuleucel-T问世为前列腺癌免疫治疗开启希望之门，美国FDA批准其用于治疗无症状或微小症状转移性CRPC患者。N.A.Dawson教授报道了Sipuleucel-T治疗既往接受过多西他赛治疗患者的结果，发现Sipuleucel-T安全可靠，对患者可产生免疫反应并取得生存获益，但由于样本量限制未能作出决定性结论。另一项与Sipuleucel-T相关的研究主要评估Sipuleucel-T对无症状CRPC患者至疾病相关性疼痛时间(TDRP)的影响，研究发现TDRP开始治疗6个月后，随机抽样呈现的延迟去势与免疫治疗潜在的延迟抗癌作用一致。这为Sipuleucel-T在临床相关研究终点上具有潜在疗效提供了数据支持，几乎可证实OS获益。目前，免疫治疗作为一种特殊治疗手段，人们对其愈加关注，相关研究人员期待从中取得一定突破，但由于人体免疫机制的特异性和肿瘤基因分型的多样性，相关研究尚需深入开展并需要政府和科研机构给予大量投入。

骨转移在晚期前列腺癌患者中极为常见，几乎每一位前列腺癌死亡患者均有骨转移症状。2000年Guise等提出在骨转移中癌细胞可诱导骨细胞和破骨细胞分子结构改变，导致恶性循环。随后证实唑来膦酸可用于降低骨相关事件(SRE)发生率。近年来，狄诺塞麦(Denosumab, XGEVA?)作为一种完全人源性单克隆抗体，通过抑制破骨细胞生存的主要介质---核因子kB受体活化因子配基（RANKL）来抑制破骨细胞活性，可能抑制骨生长因子释放和延迟骨转移发生。法国S. Oudard教授在大会口头报告中证实狄诺塞麦与安慰剂相比，可明显延长无骨转移生存期，在各疾病和人口统计学变量亚组中观察到的结果与其一致。其研究共纳入1432例受试者，是首次大型临床试验以骨微环境为靶点对骨转移延迟事件加以证实。此外，一项研究也证实在实体瘤患者中，与唑来膦酸相比，狄诺塞麦能够更好的延长疾病至出现严重疼痛的时间。如何实施骨转移晚期前列腺癌患者的姑息治疗？如何开展骨转移相关预测因子的前瞻性研究？如何评价骨转移风险与患者预后的相关性？等，将是今后前列腺癌骨转移方面的研究重点。

多学科诊治带动学科发展，肿瘤治疗竖起新风向标

近年来，肿瘤多学科诊治已成为国内外各大医院的首选诊疗模式。2011EMCC大会和CSCO年会都将其定为大会主题，揭示肿瘤MDT时代即将来临。前列腺癌作为一种生存期较长的恶性肿瘤，MDT将获得更多优势。EMCC大会对前列腺癌MDT会议的成员组成，流程制定，以及初步研究结果等进行了相关报道，为今后规范化开展肿瘤MDT Meeting奠定了基础。

本届大会进行了一个特别研讨会，主题为随着前列腺癌多种治疗或观测方案的联合应用，多学科、多样化医学模式促进诊疗发展，拟在欧洲初步组建前列腺癌单元（PCU）。PCU的提出使人们眼前一亮，它可促进各领域专家相互合作交流，有效预防和治疗患者身体、心理疾病以及并发症，是前列腺癌领域的专业MDT。2010年欧洲肿瘤学校开始倡导建立PCU，并推荐在PCU指导下制定诊疗和观察方案，同时对有价值的病例资料每年记录和审校一次。PCU需由相关领域专家组建核心团队，并定期开展多学科会议。专家组核心成员包括：临床主任1人，泌尿病理学专家≥1人，泌尿学专家≥2人，放射肿瘤学专家≥2人，肿瘤药学专家≥1人，高级专业护理师≥1人，资料保管员≥1人，资料责编1人。此外，还需要理疗专家，临床心理学专家，姑息治疗专家，老年病学专家，性病学专家，临床试验协调员等共同参与。推荐PCU需举行常规MDT会议每周一次，讨论90%以上临床病例并记录存档，对晚期、复发或转移的前列腺癌患者应每周举行2次临床讨论。虽然开展PUC需要综合各种临床资源，目前部分条件还难以完成，但PUC的建立将为未来前列腺癌的治疗开辟新途径，是实现前列腺癌个体化治疗的有效手段。此外，Rouge教授等对法国去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的多学科诊治情况进行了一项问卷调查，研究发现泌尿医师和肿瘤医师的意见略微存在差异。泌尿医师和肿瘤医师每周参加多学科会诊比例分别为33%和46%，根据PSA和睾酮水平定义CRPC的比例分别是66%和78%。在CRPC患者中，78%肿瘤医师和48%泌尿医师建议行骨扫描联合CT扫描；43%泌尿医师和41%肿瘤医师首先建议激素治疗并入组临床试验，仅24%泌尿医师和48%肿瘤医师认为出现转移需进行化疗。大多数肿瘤医师渴望见到疾病早期患者，33%认为见到患者太晚。在泌尿医师中，72%确信能给患者正确的化疗，然而61%肿瘤医师予以否认。从以上结果中我们可看出开展MDT的重要性，加强各科医生之间的交流，加强医患之间的沟通，有利于临床资源共享，有利于诊疗方案合理化实施，开展MDT将是患者获得最佳治疗的有效途径。