脂质沉积在动脉粥样硬化过程中起重要作用，降低脂质转化可减少主要不良心血管事件风险。这一认识促进了许多新型降脂药物的开发，这些药物可以显著改变致动脉粥样硬化脂蛋白的水平。例如依洛尤单抗和阿立西尤单抗等PCSK9抗体或基于siRNA技术的PCSK9抑制剂如inclisiran以及用于罕见情况（家族性乳糜微粒血症综合征）的volanesorsen。此外，正在开发许多针对ANGPTL3、apo(a)、apo C-III或其它重要血脂成分的新药。这些新药大多数都是可注射的，因为它们是抗体或寡核苷酸。
这些新药的卓越疗效对传统降脂提出了一个重要问题——是否应该使用口服降脂药物及使用剂量的程度。作为最基础的降脂疗法，他汀类药物因其价格低廉、使用广范、及有众多试验的疗效支持，其安全性非常好。然而，经常与他汀类药物联用的其他口服降脂药物（表 1）的定位可能不太明确。考虑到上述较新的注射药物通常也与他汀类药物联用并显示出令人信服的疗效和安全性，因此，除他汀外的口服降脂药物能否继续保持目前的作用值得怀疑。
表1.除他汀外口服降脂药物的特征
本篇综述的目的是将这些口服药物在当前新型降脂注射药物中的作用进行归类。本文将对依折麦布、贝派地酸、贝特类、胆汁酸螯合剂进行讨论。
依折麦布
依折麦布已经上市近20年，其是一种胆固醇吸收抑制剂，通过作用于肠道和肝细胞表面的尼曼匹克C1类1（Niemann-Pick C1-like1, NPC1L1）蛋白受体，阻断胆固醇的肠道吸收，从而降低血浆中LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平。
与他汀类药物联用时，依折麦布可平均降低20-25%的LDL-C水平，但其效果可能也取决于治疗对象的药物吸收率。依折麦布耐受性良好，几乎没有副作用。自2015年相关研究结果的发表，依折麦布单用或与他汀类药物联用的频率呈上升趋势。如果他汀类药物不足以达到治疗目标，大多数指南和建议都支持他汀类药物与依折麦布联用。治疗采用循序渐进的方法，先使用他汀类药物单药治疗，必要时再加入依折麦布。然而，在一些严重的LDL-C升高的患者中，早期联合治疗可能是一种有效选择，特别是随访困难的群体。此外，依折麦布也用于他汀不耐受患者，因为其基本没有副作用。
在18,144例急性冠脉综合征患者中，对辛伐他汀联合依折麦布与辛伐他汀单药治疗进行了比较。LDL-C从69.5 mg/dL（辛伐他汀单药组）降低到53.7 mg/dL（辛伐他汀/依折麦布组），风险显著降低6.4%（0.89-0.99； P =0.016）。进一步的亚组分析表明，高危患者尤其受益于这种额外降低的LDL-C水平。IMPROVE-IT试验可以被认为是一项里程碑式研究，因为它是第一个证实在降低心血管事件风险方面，50 mg/dL左右的LDL-C水平比70 mg/dL左右的LDL-C水平更加有效。这也是首个表明与他汀类药物联用降低LDL-C的益处研究，最终该研究证实了依折麦布的安全性。在进一步的结果试验中，辛伐他汀联用依折麦布在肾功能不全的患者中再次显示出显著的风险降低。尽管该研究缺乏他汀类药物的单一治疗，但有趣的是，此前使用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的研究并未显示对终末期肾病患者的益处。
此外，最新数据表明，NPC1L1也可能在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中发挥作用。事实上，最近的一项meta分析显示，依折麦布可以降低血清肝酶及脂肪肝患者的肝脂肪变性和气球样变。然而，需要包括随机对照试验在内的更大规模的研究来确定依折麦布在脂肪肝疾病管理中的临床作用。
总之，依折麦布是除他汀类药物外，可降低LDL-C的安全有效药物，其临床受益见表2。如果单用他汀类药物不足以达到降低LDL-C的目标，则可考虑将依折麦布与他汀类药物联用。但其在脂肪肝中的作用还有待确定。
表2.口服降脂药物（除他汀外）在临床实践中的作用
贝派地酸
贝派地酸是一种新型口服降脂药物，已于2020年11月进入欧洲市场。与他汀类药物类似，贝派地酸也能减少胆固醇的生物合成。他汀类药物是羟基甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，而贝派地酸是ATP-柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂。为抑制ACL，贝派地酸必须被长链的酰基辅酶a合成酶（ACVL1）激活。这种激活只能发生在肝细胞中。因此，当患者接受贝派地酸治疗时，他汀类药物治疗中约10%的患者不会出现肌肉相关的副作用。这得到了第2和第3阶段研究数据的支持，其中显示肌肉相关的副作用处于安慰剂水平。
尽管贝派地酸与他汀类药物抑制途径相同，但即使在他汀类药物治疗的患者中，贝派地酸也能降低LDL-C水平。然而，当与大剂量他汀类药物联用时，对LDL-C的影响就不那么明显了。贝派地酸单药治疗可降低约20%的LDL-C水平，与依折麦布联用可观察到高达35%的降低。
贝派地酸可增加他汀类药物的使用剂量，因此，应避免与大剂量辛伐他汀联用。此外，贝派地酸可增加尿酸水平，这在易感患者中可能会诱导高尿酸血症或痛风的发生。在2期或3期研究中，大约2%的患者尿酸水平升高，而急性痛风发生率为1.4%（相比之下，安慰剂组为0.4%）。有痛风病史的患者患痛风风险远高于安慰剂组（11% vs. 2.9%）。其他罕见的不良事件与血红蛋白水平的小幅度下降有关，其背后的机制尚不清楚。最后，与他汀类药物相比，贝派地酸可降低血糖水平，并显著降低C反应蛋白（类似于他汀类药物）。
目前，尚无试验数据，但预计CLEAR研究将于2023年公布，该研究检测了贝派地酸与安慰剂在他汀不耐受患者（>14,000例患者，约4.75年观察期）中的作用。遗传数据强烈表明，使用贝派地酸降低LDL-C将导致心血管事件风险降低。
目前，贝派地酸主要用于两种临床治疗。在他汀不耐受的患者中，假设降低约30-40%的LDL-C就足以达到治疗目标。此外，贝派地酸可与不同剂量的他汀类药物及依折麦布一起使用。然而，大剂量他汀联用依折麦布在高风险或极高风险的患者中仍不能达到治疗目标。这种方法只有在距离治疗目标不“太远”的情况下才会发挥疗效。
总而言之，贝派地酸是一种有趣的新型降脂药物，它主要用于他汀类药物不耐受的受试者，但也可能在使用最大他汀类药物剂量/依折麦布/PCSK9的治疗后仍未达到LDL-C治疗目标的患者中发挥作用。（表 2）
表2.口服降脂药物（除他汀外）在临床实践中的作用
贝特类
贝特类结合并激活 PPAR-α。虽然确切机制尚不清楚，但贝特类诱导的PPAR-α激活导致apo C-III、脂蛋白脂肪酶和apo AV的活性降低，但也降低了DGAT（二酰基甘油酰基转移酶）的活性。同时，apo AI 和apo AII 水平增加。总体而言，这会导致TG（甘油三酯）水平显著降低（高达-70%）和HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）增加（高达30%）。其对LDL-C的影响是可变的，这可能取决于血脂异常。虽然贝特类药物的作用似乎是降低TG水平，但目前尚不清楚在HDL代谢中观察到的变化是PPAR-α激活的结果还是继发于甘油三酯的减少。
与他汀类药物治疗相比，贝特类治疗的效果难以预测。这很可能表明，高TG血症的潜在原因有很多种（通常是遗传易感性和生活方式因素的组合）。值得注意的是，在最严重的高甘油三酯血症（如家族性乳糜微粒血症综合征）病例中，用贝特类降低TG的效果是最小的。
在单药治疗中，贝特类（通常是吉非罗齐）可以降低动脉粥样硬化疾病的风险，但与他汀类药物（使用贝特类非诺贝特）联合，没有观察到额外受益。然而，这些结果试验的亚组分析表明，这种联合治疗可能降低高TG血症和低HDL-C患者的心血管事件风险。目前尚不清楚在联合试验中未能显示风险降低是否与真正的失败或与研究设计相关的方法学方面有关。Pemafibrate是一种新型强效贝特类药物，目前正在一项大型临床研究中进行测试，研究结果可能会在2021年或2022年报告。
虽然目前的研究结果在降低心血管风险方面令人失望，但令人惊讶的是，它们显示非诺贝特对糖尿病患者微血管并发症的显著作用。在FIELD研究中，非诺贝特对视网膜病变的效果尤其显著，因此，一些国家批准非诺贝特用于糖尿病视网膜病变的治疗。
从临床角度来看，贝特类药物可作为高TG血症且心血管风险较低患者的单一治疗，或者在达到高风险或极高风险的LDL-C水平时，可与降低LDL-C的药物联用。目前关于何时服用贝特类药物未有明确建议，这主要是由于缺乏令人信服的临床试验。
综上所述，贝特类药物在合并血脂异常或原发性高TG血症的患者中仍发挥作用，但由于缺乏令人信服的结局试验，因此应根据具体情况作出决策（表 2）。此外，还应注意，二十碳五烯酸乙酯可能会进一步降低贝特类的作用（特别是如果pemafibrate试验为阴性）。
表2.口服降脂药物（除他汀外）在临床实践中的作用
胆汁酸螯合剂
胆汁酸螯合剂如考来维仑、考来替泊或考来烯胺通过结合肠道中的胆汁酸，阻碍胆汁酸的肝肠循坏，从而阻止胆汁酸的重吸收。胆汁酸螯合剂减少胆汁酸回流入肝脏，促进肝内胆汁酸合成，因胆汁酸合成增加而消耗体内胆固醇，从而达到降血脂的目的。值得关注的是，考来维仑一直显示出降低葡萄糖的作用，这非常有趣，因为他汀类药物会增加葡萄糖水平。尽管如此，其在糖尿病治疗中的作用仍需确定。
通常，使用胆汁酸螯合剂可观察到20-30%LDL-C水平的降低。重要的是，在胆汁酸螯合剂治疗期间，TG水平可能会升高，因为胆汁酸和VLDL（极低密度脂蛋白）的产生受到共同调控。尽管其对LDL-C有显著降低作用，但由于副作用较多，目前很少使用。这些症状包括胃肠道症状，最常见的是肠胃胀气、便秘、消化不良和恶心。此外，还可降低脂溶性维生素的吸收。由于胆汁酸螯合剂也可与许多常用处方药相结合，因此必须在服用其他药物前4小时或后1小时给药。与考来烯胺和考来替泊相比，考来维仑耐受性更好，与其他药物的相互作用更少。另一方面，胆汁酸螯合剂不会被全身吸收，因此可用于儿童和孕妇。
胆汁酸螯合剂已在大型临床试验中显示出益处（在现代治疗方案可用之前）。目前尚无与他汀类药物联合治疗的结果数据。目前，胆汁酸螯合剂仅用作降低LDL-C的三线选择，并且仅用于特定的患者和情况（表2）。可以假设，随着更新和更有效的降低LDL-C药物的出现，其作用将进一步降低。
表2.口服降脂药物（除他汀外）在临床实践中的作用
总结
尽管一些非常有潜力、疗效好、安全性高的注射型降脂类药物正在开发或被引入市场，但除了他汀类药物外，口服降脂药物仍有发展空间。其中一些药物，如依折麦布和贝派地酸，可能会有进步空间，而其他药物，如贝特类和胆汁酸螯合剂，前景尚不明朗。
参考文献
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编辑：汪文慧
审校：郑思思
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