肠道微生物群在肠道与中枢神经系统的双向交流中起着重要作用。越来越多的证据表明，肠道微生物可以通过神经免疫和神经内分泌途径以及神经系统影响大脑功能。基因测序技术的进步进一步促进了对肠道微生物群和精神疾病之间潜在关系的研究。
近年来，研究人员对心境障碍患者的肠道微生物群进行了初步探索。这篇综述旨在总结已发表的关于情绪障碍中肠道微生物群的人类研究。
结果表明，与健康个体相比，微生物多样性和分类学组成发生了显著变化。这些研究结果显示，抑郁症患者中产生短链脂肪酸的细菌属减少，而促炎细菌属和参与脂质代谢的细菌属增加。有趣的是，在双相障碍或重度抑郁症患者中，放线菌、肠杆菌科的丰度持续增加，而粪杆菌则持续减少。一些研究进一步表明，特定的细菌与临床特征、炎症谱、代谢标志物和药物治疗相关。
这些研究提供了初步证据，表明肠道微生物群通过脑-肠道-微生物群轴在情绪障碍中发挥重要作用，这将成为未来疾病诊断和治疗干预的一个有希望的目标。
前言
心境障碍，包括抑郁症和双相情感障碍 (BD)，影响着世界上大约 10% 的人口，造成了重大的个人和社会经济负担。与一般人群相比，情绪障碍患者的死亡率往往更高，预期寿命更短。
然而，情绪障碍的潜在机制尚未得到充分表征。遗传和环境因素是导致情绪障碍的主要原因，例如遗传易感性、慢性非感染性炎症、氧化应激、神经递质失衡、神经营养因子信号不足和神经内分泌异常。在过去的十年中，肠道微生物群在情绪障碍发病机制中的潜在作用引起了相当多的关注。
人类共生微生物群栖息于各种身体表面，包括皮肤、鼻子、口腔、阴道、胃和肠道。人体肠道含有 10-100 万亿个微生物，几乎是人体细胞总数的 10 倍。人类胃肠道 (GI) 中的主要细菌门是厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、梭杆菌门和蓝藻门。
此外，一些研究人员将人类微生物群视为第二个基因组，其包含的基因数量是人类基因组的 100 倍。正常的肠道生态系统有利于维持人体健康，可分为代谢功能、保护功能、结构功能和组织学功能。微生物群在个体生长过程中会发生动态变化。然而，肠道微生物群会受到多种因素的影响，例如遗传基础、环境、分娩方式、饮食、抗生素以及益生菌和益生元。
肠道菌群失调与许多全身性疾病有关，例如功能性肠病、炎症性疾病、动脉粥样硬化、代谢疾病和神经精神障碍。据报道，在炎症性肠病和自身免疫性疾病中观察到某些可产生短链脂肪酸 (SCFA) 的微生物减少，而肠道微生物群的失调与炎症水平更高有关。此外，已经证明肥胖与拟杆菌与厚壁菌的比例较低有关，并且在体重减轻后该比例增加。
人类肠道微生物群组成的变化也与多种神经精神疾病有关，包括心境障碍、自闭症谱系障碍 (ASD)、精神分裂症和帕金森病 (PD)。研究表明，肠道细菌群落的改变可能会显著影响中枢生理机能。此外，许多胃肠道不适的患者更有可能同时伴有精神障碍。接受精神药物治疗后，肠易激综合征 (IBS) 患者的胃肠道症状显著改善。
抑郁症患者肠道微生物群组成的改变与下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴功能异常、肠道低度炎症和通过脑-肠道-微生物群轴的神经递质代谢失衡有关。因此，肠道微生物失调可能参与了精神障碍的发病机制，支持肠道和大脑之间双向交流的病理过程的假说。
本综述的目的是首先介绍脑-肠-微生物群轴，简要描述与脑-肠-微生物群轴相关的神经精神疾病的证据，然后重点关注情绪障碍患者的人体研究，最后探讨肠道菌群失调与情绪障碍之间的因果关系。
脑-肠-微生物轴
肠道微生物群调节大脑的发育和功能，大脑反过来通过神经免疫、神经内分泌通路和神经系统与肠道细菌相互作用。这种双向通信系统通常被称为脑-肠-微生物轴。
通过这种双向通信系统，来自大脑的信号可以影响肠道的生理效应，包括运动、分泌和免疫功能，而来自肠道的信息可以影响大脑在反射调节和情绪状态方面的功能。
慢性压力可能会影响肠道微生物群组成，这与HPA轴的激活和促炎状态的升高有关。HPA轴的过度活跃促进皮质醇的分泌并诱导促炎反应。肠黏膜屏障和血脑屏障是物质转运的重要通道。皮质醇可以增加肠道和血脑屏障的通透性，从而促进肠道微生物与中枢神经系统(CNS)之间的相互交流。
此外，微生物组合可以被病原体感染或微生态处理干扰。微生物群的变化直接影响免疫系统，促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡被破坏，进一步影响大脑功能。
迷走神经(vagus nerve, VN)作为连接肠神经系统(enteric nervous system, ENS)和中枢神经(CNS)的主要解剖通路，在微生物群-大脑相互作用中也起着关键作用。
肠道免疫系统
肠道微生物群是肠道免疫系统发育的重要组成部分，肠道免疫稳态受到宿主-微生物相互作用的影响。无菌(GF)小鼠表现出不发达的免疫系统和免疫功能，这可以通过某些细菌的定植来恢复，如分段丝状细菌。
共生微生物通过直接和间接途径维持免疫平衡。一方面，微生物相关分子因子，如脂多糖、细菌脂蛋白、鞭毛素、CpG寡核苷酸，可以激活免疫细胞和toll样受体，促进促炎细胞因子的释放，进一步增加肠血屏障和血脑屏障的通透性，调节中枢神经系统的功能和行为。在抑郁等应激相关精神疾病中，观察到功能失调肠黏膜屏障中微生物驱动的促炎状态和低度炎症。炎症细胞因子也会导致促肾上腺皮质激素释放激素的过度释放，这是HPA轴的主要调节因子。事实上，在抑郁发作期间，HPA轴的过度活跃和免疫激活均被观察到。
另一方面，VN作为CNS和ENS之间的纽带，可以将免疫调节信号直接介导到大脑和肠道。
神经内分泌通路
肠道微生物可以分泌一系列神经递质，如γ-氨基丁酸(GABA) 、乙酰胆碱、5-羟色胺、多巴胺和组胺。例如，乳酸菌属产生GABA和乙酰胆碱；双歧杆菌产生GABA；大肠杆菌产生去甲肾上腺素和5-羟色胺；芽孢杆菌产生去甲肾上腺素和多巴胺；酵母菌产生去甲肾上腺素；念珠菌、链球菌和肠球菌产生5-羟色胺。
值得注意的是，人体中90%以上的神经递质5-羟色胺是在肠道中产生的，当它被传递到中枢神经系统时，会影响情绪调节。可以想象，肠道菌群分泌的神经递质可以影响中枢神经递质的水平，进而影响行为和情绪。
此外，细菌代谢物，如短链脂肪酸SCFAs(如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸)，具有调节食物摄入、葡萄糖/胰岛素或脂质代谢、抗炎和抗肿瘤功能等生理效应，甚至可以激活交感神经系统。此外，丁酸盐可以改变位于血脑屏障中的细胞的活性，并在动物模型中发挥类似抗抑郁剂的作用。因此，肠道微生物也可以通过神经内分泌途径调节大脑功能和行为。
神经通路
肠道与大脑之间通过神经解剖通路进行通信，基于四级整合组织，包括ENS、椎前神经节、自主神经系统和中枢神经系统。动物研究表明，肠道菌群可以激活VN，并进一步影响大脑功能和行为。
在鼠李糖乳杆菌治疗的小鼠中观察到了抗焦虑和抗抑郁类行为，但在迷走神经切断的小鼠中未观察到。在使用长双歧杆菌益生菌的大鼠中也有类似的发现。
肠道菌群对大脑功能的影响似乎依赖于迷走神经的激活。此外，VN的激活抑制了细胞因子的产生，表现为一种抗炎反应。
下期精彩内容
肠道微生物群和神经精神疾病
心境障碍中肠道菌群的人体研究
Huang TT, Lai JB, Du YL, Xu Y, Ruan LM, Hu SH. Current Understanding of Gut Microbiota in Mood Disorders: An Update of Human Studies. Front Genet. 2019 Feb 19;10:98. doi: 10.3389/fgene.2019.00098. PMID: 30838027; PMCID: PMC6389720.
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