《柳叶刀》：30 种失眠药物大比拼，这2种脱颖而出……

*仅供医学专业人士阅读参考

30多种失眠药物大比拼，快看过来！

数据显示，普通人群失眠障碍的患病率在12%-20%[1]，也就是说你身边平均每5-8个人，就有一个人患有失眠。

失眠障碍的治疗包括药物治疗和非药物治疗，由于专业治疗人员相对匮乏，镇静催眠药可及性较高，于是大部分患者接受镇静催眠药治疗。

那么问题来了，你是否思考过，种类繁多的镇静催眠药，哪种效果更好，安全性更佳呢？

最近，英国牛津大学的学者在《柳叶刀》（IF＞200）杂志发表了一篇系统综述和网状meta分析（图1），纳入了1977年5月1日至2021年11月25日期间所有符合条件的镇静催眠药的随机对照试验（randomised controlled trials,RCTs）研究，来比较成人失眠障碍药物干预效果。作者总结，这是迄今为止成人失眠药物治疗领域最全面的数据综合分析[2]。

图1 论文网站截图

30+种镇静催眠药大比拼

研究回顾了既往进行过单一药物治疗失眠障碍的RCT研究，16319条检索记录中，有170项RCT研究被纳入系统综述，其中150项双盲RCT研究符合进行网状meta分析的条件。

总体来讲，12670人被随机分到安慰剂组，35280人接受了药物治疗。所分析的镇静催眠药共31种，包括苯二氮䓬类（benzodiazepines,BDZ）、Z类药、食欲素受体拮抗剂、抗组胺药、抗抑郁药等（表1）。

表1 纳入的31种镇静催眠药

主要从以下四方面结局指标对镇静催眠药进行评价：

（1）疗效，通过患者自评的睡眠质量和睡眠满意度指数进行评价；

（2）可接受性，通过任何原因导致的药物中断进行评价，因为药物中断的原因可包括疗效、耐受性等多个方面；

（3）耐受性，由于任何不良反应而导致的药物中断的比例；

（4）安全性，发生至少一次不良反应的患者数量。

其中（1）（2）（3）项分别评估了急性期结局（4周治疗后，或1-12周）和长期结局（至少3个月）。

总体来说，研究的平均年龄为51.7（标准差12.2）岁，62.8%为女性患者。急性期治疗的中位数为2周，长期治疗的中位数为25周。所纳入的研究的偏倚风险分别是：低风险48.3%，高风险32.4%，风险未知19.4%。

▌ 疗效比拼

失眠障碍急性期治疗方面（图2），苯二氮䓬类（包括短效、中效和长效）、多西拉敏、艾司佐匹克隆、莱博雷生、唑吡坦、佐匹克隆比安慰剂有效，标准化平均差（standardised mean difference,SMD）范围0.36-0.83，达到了中度至高度证据确定性。将镇静催眠药进行头对头比较，4周治疗后，短效苯二氮䓬类比奈莫雷生、莱博雷生和扎来普隆更有效，SMD范围0.47-0.64，中度至高度证据确定性；艾司佐匹克隆和唑吡坦比扎来普隆更有效，证据确定性均为中度。

图2 失眠障碍急性期治疗药物疗效比较

长期治疗方面（图3），艾司佐匹克隆和莱博雷生比安慰剂有效，证据确定性均为很低。但长期治疗方面，苯二氮䓬类、奈莫雷生、多塞平、多西拉敏、褪黑素、丙酰马嗪、赛托雷生、苏沃雷生、喹硫平、曲唑酮、曲米帕明、扎来普隆和佐匹克隆均没有研究数据。

图3 失眠障碍长期治疗药物疗效比较

▌ 可接受性比拼

与雷美替胺相比，中效苯二氮䓬类、长效苯二氮䓬类以及艾司佐匹克隆在急性期治疗中由于任何原因导致的药物中断的风险更低。长期治疗，艾司佐匹克隆和佐匹克隆比雷美替胺药物中断风险低（图4）。

图4 药物中断风险比较

▌ 耐受性比拼

急性期治疗，与安慰剂相比，佐匹克隆和唑吡坦导致了更多不良反应带来的停药。与艾司佐匹克隆、奈莫雷生和苏沃雷生相比，佐匹克隆更可能因不良反应而停药，证据确定性均为低度（图5）。

图5 因不良反应而停药的比较

▌ 安全性比拼

与使用安慰剂、多塞平、赛托雷生、扎来普隆相比，使用苯二氮䓬类、艾司佐匹克隆、唑吡坦、佐匹克隆的患者报告了更多的不良反应。使用佐匹克隆的患者比使用莱博雷生、褪黑素、雷美替胺和苏沃雷生的患者有更多的不良反应（图6）。

图6 不良反应比较

▌ 综合实力

综合考虑疗效、可接受性、耐受性和安全性，莱博雷生和艾司佐匹克隆整体表现最佳。然而需要注意的是，艾司佐匹克隆可能导致不良反应；目前莱博雷生的安全性数据仍然没有定论。

具体到特定种类的药物，苯二氮䓬类药物对于急性期治疗效果较好，但耐受性和安全性较差，潜在的依赖和撤药反应也需要考虑，并且目前仍然缺乏长期治疗的试验数据。

Z类药当中，艾司佐匹克隆的短期效果、长期效果以及可接受性较好，仍然需要注意不良反应。

抗组胺药、抗抑郁药在治疗失眠障碍中也占据一席之地，此研究中，多塞平在不良反应方面有一定优势。褪黑素和褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂是新近开发的镇静催眠药。

此研究显示，干预褪黑素效果有限且缺乏长期数据；食欲素受体拮抗剂中莱博雷生改善急性和慢性失眠方面效果最佳，赛托雷生、苏沃雷生耐受性较好，而奈莫雷生在治疗失眠方面总体上未显示出获益。

小结：

作为普遍使用的药物，镇静催眠药的疗效和安全性缺一不可。这篇系统综述和网状meta分析总结了31种镇静催眠药的RCT试验数据，莱博雷生和艾司佐匹克隆显示出较好的疗效、可接受性和耐受性，但它们的安全性均不可忽略。此外，可以看出大部分镇静催眠药缺乏长期治疗的试验数据，镇静催眠药的长期治疗研究仍然任重而道远。

★专家点评

  李洁 苏州大学附属第二医院

失眠在一般人群中的患病率很高，目前的治疗主要包括药物治疗与非药物治疗，其中药物治疗应用广泛。国内临床使用的镇静催眠药主要包括苯二氮䓬类、Z类药、抗抑郁药，褪黑素和食欲素受体拮抗剂在国内尚没有开始应用。

苯二氮䓬类包括短效、中效和长效。阿普唑仑为短效苯二氮䓬类的代表，优势在于针灸安眠的同时可发挥抗焦虑作用；艾司唑仑和劳拉西泮为中效苯二氮䓬类的代表，半衰期较长，较适合于早醒的失眠患者；氯硝西泮为长效苯二氮䓬类的代表，半衰期长，因跌倒风险大、宿醉感强而不作为失眠患者的首选推荐。

Z类药主要包括唑吡坦、佐匹克隆等，因起效快、清晨残留症状少而广泛应用于失眠患者的急性期治疗。但是长期使用的安全性目前还不甚明确，所以不推荐长期使用。

抗抑郁药主要应用于慢性失眠患者的长期治疗，尤其是合并抑郁的患者。慢性失眠患者易合并焦虑抑郁，推荐临床医生对慢性失眠的患者常规进行焦虑抑郁的筛查。抗抑郁药不能直接发挥镇静催眠作用，因此建议在早期可以和苯二氮䓬类（Z类药）合用，症状改善后单用抗抑郁药。

总之，失眠的药物选择应该遵循个体化原则。

专家简介

李洁

• 苏州大学附属第二医院神经内科主任医师、副教授、硕士生导师
• 中国医师协会睡眠医学专业委员会第二届委员会神经学组委员
• 苏州市医学会睡眠专业委员会副主任委员
• 中国睡眠研究会睡眠障碍专业委员会委员
• 苏州市神经内科专业委员会委员
• 苏州市医学会神经病学分会痴呆和运动障碍病学组委员
• 苏州市苏州市医学会医学科技奖（二等奖）
• 江苏省医学引进新技术奖（二等奖）

参考文献：

[1]Morin CM,Vézina-Im LA,Ivers H,et al.Prevalent,incident,and persistent insomnia in a population-based cohort tested before(2018)and during the first-wave of COVID-19 pandemic(2020).Sleep.2022;45(1):zsab258.

链接：https://academic.oup.com/sleep/article/45/1/zsab258/6410639?login=true

[2]De Crescenzo F,D'AlòGL,Ostinelli EG,et al.Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults:a systematic review and network meta-analysis.Lancet.2022;400(10347):170-184.

链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00878-9/fulltext

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本文来源丨医学界神经病学频道

本文作者 | HH

本文审核 | 李洁 苏州大学附属第二医院

本文策划 | 希望

责任编辑丨陆离先生 向宇