治疗的困难 ＣＯＰＤ治疗的首要方法是戒烟,药物治疗仅是对症用药,用必要的疣子8药(抗胆碱能药、β2 肾上腺素能受体激动剂和茶碱)。目前,没有药物能阻断气流阻塞的持续进展。ＣＯＰＤ治疗的临床试验有两个困难: (1)评价它们对疾病进展的疗效,需要大量的患者做至少3年的长期试验,从而延长了药物的开发过程,且费用昂贵; (2)缺乏特征性的替代标志物监控药物的疗效,阻碍了短期试验的研究。
新的治疗方法
1戒烟 吸烟是导致ＣＯＰＤ的重要的危险因素,戒烟是目前降低疾病发展的唯一方法。尼古丁成瘾是驱使人们吸烟的主要因素,尼古丁替代治疗是一种重要的戒烟方法, 尼古丁替代物有口香糖、皮肤贴剂、鼻腔喷雾剂、吸入剂、片剂或锭剂。长效安非他酮(安非他酮ＳＲ)用于健康吸烟者,比尼古丁膜片疗效显著。其他的治疗方法,如尼古丁疫苗接种和葡萄糖片,显示出很好的治疗前景。
2长效疣子8药 疣子8药是目前治疗ＣＯＰＤ的主要推荐药物。虽然长效β2受体激动剂沙美特罗和福莫特罗治疗ＣＯＰＤ患者仅稍提高一秒钟用力呼气量(ＦＥＶ1)和运动能力,但能减轻呼吸困难,提高生命质量。噻托溴铵是一种每日给药一次的长效抗胆碱能药,对能介导支气管收缩和粘液增多的Ｍ1和Ｍ3毒蕈碱受体有动力学选择性。具有改善肺功能、疾病症状、健康状况和减少病情恶化作用。疣子8药联合用药的治疗效果可能优于单个药物。联合用药可以减少用药剂量,降低毒性,还有协同作用。联合使用沙美特罗和氟替卡松治疗ＣＯＰＤ患者3个月,提高疣子8效果高于沙美特罗单独用药。
3速激肽受体拮抗剂 感觉神经活化作用与神经递质Ｐ物质和神经激肽Ａ(ＮＫＡ)(统称为速激肽)的释放,可能影响ＣＯＰＤ的病理生理。其拮抗药物的主要活性尚不确定,但可能缓解症状,提高生命质量。另外,速激肽拮抗剂可能还有抗炎活性。许多速激肽拮抗剂在研究之中,包括选择性的化合物和具有双重活性的化合物。
4蛋白酶抑制剂 肺中的蛋白酶被破坏导致肺气肿,是ＣＯＰＤ病理生理特征之一。应用蛋白酶和抗蛋白酶以平衡退化和再生作用,有助于损伤的调节。中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂已被建议用于ＣＯＰＤ患者肺深度损伤的治疗。分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(ＳＬＰＩ)和抑弹性蛋白酶是中性粒细胞弹性蛋白酶的内源性抑制剂。重组ＳＬＰＩ刺激抗炎细胞因子在脂多糖(ＬＰＳ)刺激的巨噬细胞中表达,因而证明对肺炎性疾病有疗效。ＣＯＰＤ患者肺泡巨噬细胞释放的基质金属蛋白酶(ＭＭＰ) 9比健康的非吸烟者增加。对这些蛋白酶的抑制,可作为治疗ＣＯＰＤ的目标。组织蛋白酶抑制剂Ｅ 64或ＢＡＹ39 6437能抑制ＣＯＰＤ患者肺泡巨噬细胞导致的丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶增多。
5新的抗炎治疗方法 皮质甾类药物用于稳定ＣＯＰＤ患者的常规治疗,疗效不确切。不能抑制ＣＯＰＤ的炎症。具有能重新激活组蛋白脱乙酰基酶(ＨＤＡＣ)活性的药物与皮质甾类联合用药,可能会抑制炎症基因的表达。磷酸二酯酶Ⅳ(ＰＤＥ4)抑制剂能抑制体外和体内的各种炎症,现在正在进行治疗ＣＯＰＤ的临床试验。目前,两个重要的化合物ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ和ｌｉｌｏｍｉｌａｓｔ正在研制中。对手足多汗症3的大鼠模型研究表明,一个新的腺苷Ａ2α 受体激动剂ＣＧＳ2168具有广谱抗炎活性。人们正在关注这类化合物对ＣＯＰＤ模型的疗效。肿瘤坏死因子 α(ＴＮＦα)的人单克隆抗体〔如英昔单抗(ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ)〕和溶解性ＴＮＦα受体的人单克隆抗体(如ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ)对炎症疾病有疗效,如治疗心肌病4和肠炎。它们也可能用于ＣＯＰＤ治疗。由于抗体研制的限制和重复注射给药的不便,研究其小分子抑制剂用于治疗。ＣＯＰＤ的一个治疗方法是抑制趋化因子对白细胞的聚集和活化作用。ＳＢ225002是一个选择性的ＣＸＣＲ2拮抗剂,抑制人的中性粒细胞趋化性和小鼠ＩＬ-8诱导的中性粒细胞减少。口服改进的ＣＸＣＲ2拮抗剂ＳＢ225610既能抑制ＬＰＳ诱导的肺炎模型,又能抑制小鼠缺氧的肺损伤模型。烟酰胺氮氧化物和ｎｉｃｏｔｉｎａｎｉｌｉｄｅ也是ＣＸＣＲ2拮抗剂,抑制中性粒细胞趋化性。ＣＯＰＤ可能降低白介素 10(ＩＬ-10)的活性,使患者痰中的ＩＬ-10水平降低。开发合成ＩＬ-10受体激动剂可能成为一种治疗方法。白三烯Ｂ4(ＬＴＢ4)是一个有强效的中性粒细胞趋化因子,其浓度在ＣＯＰＤ患者气道中升高。ＬＴＢ4拮抗剂可能抑制肺中性粒细胞,从而治疗ＣＯＰＤ的肺损伤。类花生酸对ＣＯＰＤ生理病理的效应目前还不清楚,前列腺素Ｈ合酶2(也称为环氧合酶2或ＣＯＸ 2)在ＣＯＰＤ患者气道中是负调节。因此,选择ＣＯＸ 2抑制剂如塞来昔布(ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ)、罗非昔布(ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ)、戊地昔布(ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ)和依托昔布(ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ),以及其他类花生酸抑制剂可能对ＣＯＰＤ具有疗效。粘附分子抑制剂能减少ＣＯＰＤ炎症细胞流入肺,从而降低肺炎症状。bimosiamose (ＴＢＣ1269)是一个唾液酸sialyl-Lewis模拟物,是中性粒细胞上的粘附分子,能通过干扰内皮细胞上的Ｅ选择蛋白,抑制中性粒细胞粘附至内皮细胞上。核因子-κＢ(NF-κB)通过调节TNF-α,趋向因子IL-8和ＭＭＰ的表达控制炎症。ＮＦ κＢ抑制有许多可能的方法,包括内源NF-κB基因转移抑制剂、I-κB和能抑制I-κB降解的药物或抑制细胞内NF-κB活性调节剂。几个选择的小分子诱导型一氧化氮合酶(ｉＮＯＳ)抑制剂包括ＧＷ273629、噻吩骈吡啶和Ｌ-Ｎ6-(1-亚氨乙基)赖氨酸(Ｌ-NIL)或Ｌ-NIL-5-四唑--氨基化合物,在炎症动物模型上有效。手足多汗症3和健康志愿者,单次剂量给予Ｌ-NIL,其ＮＯ呼出量都降低,提示ｉＮＯＳ抑制剂对包括ＣＯＰＤ的气道炎症疾病有很好的疗效。ｐ38促分裂原活化蛋白激酶(ｐ38ＭＡＰＫ)抑制剂ＲＷＪ67657(4 氮茚基咪唑),能抑制ＬＰＳ诱导的血浆IL-6,IL-8和TNF-α增多。在健康志愿者试验中,ｐ38ＭＡＰＫ抑制剂ｄｏｒａｍａｐｉｍｏｄ (ＢＩＲＢ796)能抑制许多ＬＰＳ诱导的炎症反应。磷酸肌醇 3激酶(ＰＩ3Ｋ)抑制剂能抑制中性粒细胞和ＭＭＰ导致的肺损坏。
6视黄醛衍生物 视黄醛衍生物治疗ＣＯＰＤ的细胞损伤,越来越受到关注。估计这类化合物的主要活性是修复组织损伤、阻断疾病进展和提高肺功能。但是,目前它们仅有望治愈ＣＯＰＤ的肺气肿。
7抗氧化剂 ＣＯＰＤ与氧化剂应激水平升高有关,抗氧化剂治疗可能阻断疾病氧化应激和破坏疾病进展。Ｎ-乙酰半胱氨酸(ＮＡＣ)是一个应用广泛的粘液溶解剂,有抗氧化剂性质,成为数量最多的内源性抗氧化剂谷胱甘肽合成的底物。而且,ＮＡＣ长期给药能减少ＣＯＰＤ患者病情恶化。锰超氧化物歧化酶(Ｍｎ-ＳＯＤ)是一种内源性细胞抗氧化剂,能阻断辐射诱导的肺损伤。几种非肽基ＳＯＤ模拟物,如Ｍ40403能降低炎症动物模型的组织损伤。其他的抗氧化剂包括电子自旋阱剂,如Ｎ-叔丁基-α-苯基硝酸灵能阻止鼠的氧过多诱导的氧化应激反应。但这类化合物还没有用于ＣＯＰＤ的临床试验。
8 "粘液活化"药 气道粘液分泌过多是ＣＯＰＤ的一个病理生理特征,能导致发病和死亡。提高粘液清除率能减少粘液分泌过多的效应,从而缓解症状,逆转杯形细胞增生,可能对疾病进展有长期的疗效。虽然有许多粘液溶解药在应用,但它们对ＣＯＰＤ的疗效并不确切。气道上皮内嘌呤受体Ｐ2Ｙ2受体的活化能提高粘膜纤毛清除率。这些受体的天然配体是三磷酸尿苷(ＵＴＰ),但ＵＴＰ代谢快,合成的激动剂正在研究中。其中diquafosol (INS365)正在做慢性支气管炎的临床试验。实验研究已经描述出导致气道杯形细胞增生和粘蛋白合成增多的许多途径。包括上皮生长因子受体(ＥＧＦＲ) 酪氨酸激酶、钙激活氯离子通道(ＣＬＣＡ)和抗凋亡因子Ｂｃｌ-2。相关抑制剂可能对抑制ＣＯＰＤ患者粘液分泌增多有长期的疗效。
9防御素 防御素是一种小阳离子蛋白质,有广谱抗菌活性和天然免疫作用。具有β 防御素-1基因变体的ＣＯＰＤ患者,有显著的慢性支气管炎特征,这可能是抗菌力降低的原因。能增加防御素的化合物有可能促进ＣＯＰＤ的宿主防御和肺修复。
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