复合性局部疼痛综合征（complex regional pain syndromes，CRPS）是一组病因和病理机制复杂的多因素症候群。对 CRPS 的治疗是很有挑战性的，不仅因为缺乏各种治疗手段有效性的临床资料，还因为成功的 CRPS治疗手段需要多途径和个体化的方法。
近期在 Nature Review Neurology 杂志上发表了一篇综述，阐述了将现有病理生理机制理论和知识与不同治疗方法的作用形式联系起来的巨大挑战，讨论了现有的 CRPS 的治疗策略，并建立了 CPRS 基于致病机制进行治疗（mechanism-based treatment）的概念。
1. 引言
复合性局部疼痛综合征（CRPS）之前被称作 Sudeck 氏营养障碍症（Sudeck’s dystrophy）、骨痛退化症（algodystrophy）、灼性神经痛（causalgia）或反射性交感神经营养不良（reflex sympathetic dystrophy）。该症是一组多因素痛性症候群。“复合性”指与痛伴随的临床症状多种多样——如感觉、运动和自主神经功能异常。
“局部”指症状和体征分布的局灶性，常向受累肢体的远端放射，超出某一特定神经或神经根的支配范围。“疼痛”则是该症的核心症状。
原发性 CRPS 罕见；典型 CRPS 继发于轻微组织损伤或肢体外伤。该症可分为两个亚型：CRPS1 型，无主要神经病损的明确证据；CRPS2 型，有神经病损的明确证据。因此根据定义，CRPS1 型无主要神经损伤的临床表现，常不能完全符合神经源性疼痛的诊断标准。
CRPS1 型和 2 型的感觉症状和体征几乎一致，但因为存在主要神经损伤，CRPS2 型可出现更重对机械刺激感觉减退。综上，CRPS1 型和 2 型可表现出同一的疾病谱，病理生理学表现也在很大范围内保持一致。因此，笔者在本综述讨论临床表现、致病机制以及这两者之间相互作用时，很大程度上不对 CRPS1 型和 2 型进行区分。
2. CRPS 的临床表现
现有的 CRPS 诊断标准是基于其主要症状和体征设立的：感觉异常、自主神经异常和运动异常。特异性较低的CRPS 症状有所谓的“忽视样现象”（neglect-like phenomena）、姿势异常和关节挛缩、以及交感神经维持性疼痛（sympathetically maintained pain，SMP）。患者出现上述症状和体征的程度不一，某一个患者的临床表现亦可随时间流逝而发生变化。
其中一项非常重要的临床发现是所有症状和体征在肢体远端的分布（图 1）：症状从受伤区域向远端呈手套样或袜套样扩散，导致相应体征出现，以及包含所有手指在内的手部症状（上肢发生的 CRPS）和包含所有足趾在内的足部症状（下肢发生的 CRPS）。感觉障碍可扩展至患肢的近端区域，亦可累及健康肢体；运动功能减退可在原未累及的肢体末端发生。
另外一项诊断 CRPS 的重要因素是疼痛的性质也可随病情进展而发生变化：许多患者描述疼痛感可发生突然性的改变，从受伤或手术后不久的典型伤害性痛感转变为典型的神经性“烧灼样”疼痛。
图 1：手部 CRPS 患者的营养失调。a：未受累（左侧）和受累（右侧）肢端显示受累肢端和手指远端分散的水肿病灶。b（未受累）和 c（受累）对比可见受累肢端皮肤干燥、指甲生长受影响。
现有的 CRPS 诊断标准是由国际疼痛研究联合会（the International Association for the Study of Pain）在1994 年确立的。因此，很难将该定义之前的研究结果和过去 20 年间在同一定义下获得的结果进行比较。有些作者可能会把有类似症状的综合征误认为 CRPS，且一些关于 CRPS 治疗的发现可能是基于不同的人群，因此这些发现的适用性受到了限制。
2.1. 躯体感觉异常和疼痛
压力性痛觉过敏是 CRPS 最常见的躯体感觉症状，可在 66%CRPS1 型患者和 73%CRPS2 型患者发生。在上肢肢端 CRPS 患者中，有 55%CRPS1 型患者和 76%CRPS2 型患者会出现自发性疼痛。超过 60% 的患者可有运动时疼痛症状；超过 50% 的患者可有直立位疼痛（当肢端下垂时）。
患者常描述痛感为“撕裂样”、“烧灼样”或“针刺样”；常觉疼痛为弥散性且位于肢端深部。躯体深部区域可能在CRPS 过程中有重要作用（下面将要讨论）。
一些 CRPS 患者表现为 SMP，即交感神经系统受到刺激时出现自发性或刺激性疼痛加重。但是，要了解 SMP并非所有 CRPS 患者的核心症状，这点很重要。SMP 应被当做是 CRPS 的一个潜在征象。
2.2. 自主神经异常和水肿
在 CRPS 患者中常见血管舒缩功能紊乱：常常可见受累肢端和非受累肢端出现皮温和皮肤颜色的差异，这是由于患肢血管舒缩功能紊乱所导致的。有 71-97% 的患者报告受累和非受累肢端之间皮肤颜色的不对称，而有79-98% 的患者报告两者间皮温出现差异。大约有一半患者报告出现汗液分泌异常，多为多汗症，偶有少汗症（常见于慢性 CRPS）。
在 55-89% 的病例中可见出现水肿，特别是急性 CRPS（更常见）。与其它自主神经功能紊乱相似，水肿可由如疼痛或直立位等外部刺激诱发，血管张力改变也可诱发。虽然有 90% 患者甚至在 15 年病程之后报告会出现局部肿胀的倾向，但是在疾病病程中，水肿出现频率经常减少，以及 / 或者程度变轻，发生水肿的倾向可最终完全消失。
2.3. 运动功能和营养异常
75-88% 的 CRPS 患者报告有运动功能异常，这与通过临床体格检查发现运动功能异常的情况一致。在这些患者当中，80% 的患者报告受累肢体运动幅度下降，75% 有受累肢体无力感。患者可特别感到复合运动完成困难，如紧紧握拳和将拇指与小指相对。
在急性 CRPS，在一定程度上可用水肿和肌肉压力增高来解释运动功能减退；而在慢性 CRPS，手掌或手指肌腱挛缩和纤维化可能限制手部肌肉运动。本体感觉信息的中枢处理能力损害可能也参与到这一病理过程。虽然并不常见，但是 CRPS 患者也可报告出现运动障碍性疾患，如动作徐缓（bradykinesia）、肌张力障碍（dystonia）、肌阵挛（myoclonus）和震颤。
营养状态改变也是 CRPS 的典型表现，例如毛发或指甲生长增加或减少、组织营养障碍等；皮肤、皮下组织、肌肉和骨组织（不均匀骨质疏松、局灶性骨质减少）的菲薄或镜面样营养不良（shiny atrophy）也是常见临床表现（见图 1）。
3. 基于致病机制的治疗
CRPS 的两种类型均表现出典型的征象，即神经源性疼痛的相关特征：散发性、烧灼样疼痛、痛觉过敏；以及在感觉异常区域发生疼痛（图 2）。一些从其它神经源性疼痛中获知的病理学机制可暂时性“转移”至 CRPS 用于解释其病理生理学特性，并作出以下假设——不同的临床征象反映着不同的潜在机制。
CRPS 是一组多因素症候群，并不能用单一的潜在机制来解释（如外周神经系统炎症或交感神经系统功能紊乱等）。CRPS 病理生理机制的多种多样和复杂特性可被认为与其临床表型的异质性相关，也可解释为什么难以建立基于证据的治疗方案。
目前罕见 CRPS 特异性治疗策略的证据，也罕见直接针对特定机制而非仅缓解 CRPS 症状的治疗手段。建立基于致病机制治疗方案的尝试目前主要依赖于将在其它疼痛综合征（主要是神经性疼痛）上的发现用来解释CRPS。
但是，将在神经性疼痛上有效的药物用于治疗 CRPS 并非轻而易举。多数研究神经性疼痛的随机对照试验（RCT）纳入的是带状疱疹后疼痛患者或糖尿病周围神经病患者，除多数为慢性病程外，在实验设计、结局、患者纳入人数上都（与 CRPS）有很大差异，治疗持续时间也较短。
将这些困难纳入考虑之后，笔者综述了 CRPS 的病理生理机制和可能的治疗选择。具体患者的药物选择取决于其合并症、药物相互作用和对不良反应的耐受程度、以及药物误用和滥用的风险；认识到这些是很重要的。
图 2：CRPS 的病理生理学和基于致病机制的治疗选择。根据 Bruehl 等的文献（Anesthesiology，2010）假设了 CRPS 的外周和中枢机制。
3.1. 外周神经系统机制
神经损伤使初级传入神经元内神经传导递质、神经调质、生长因子、受体和神经活性分子的表达发生改变，从而导致初级传入痛觉感受器出现自发性异位放电和超兴奋性。这一过程导致外周神经系统敏感化，随之疼痛感受发生增强，并导致对疼痛的高度敏感性。显微照相已证实一些 CRPS 患者的伤害感受性神经元出现自发的病变神经脉冲活动，支持外周神经系统敏感性与 CRPS 相关的观点。
3.2. 将外周神经系统敏感性作为治疗靶点
虽然调控外周神经活动是疼痛治疗的标准方法之一，但是抑制外周神经活动在 CRPS 治疗中效果的研究是很罕见的。非甾体类药物（NSAIDs）、卡马西平和其它常用的钠通道功能调控抗痉挛药物缺乏有安慰剂对照的临床研究以评估疗效。
在一项小规模临床试验中，对 CRPS 患者静脉应用利多卡因可缩小热性和机械性痛觉过敏区域。但是，关于在CRPS 治疗中应用利多卡因的证据总体上评级较低，因为缺乏大样本研究，也缺乏对利多卡因治疗疼痛和CRPS 其它症状远期效果的了解。
3.3. 交感神经维持性疼痛（SMP）
炎症过程和交感神经 - 传入神经偶联使得 CRPS 患者外周神经系统敏感化（图 2），这意味着皮质类固醇或交感神经阻滞剂治疗可能可使外周神经系统去敏感化。皮内注射去甲肾上腺素可使一些 CRPS 患者病情加重，显示去甲肾上腺素对外周痛觉传入感受纤维的致敏性与 CRPS 相关，而且在传出交感系统和传入系统之间存在致病性相互作用。
这种传出神经 - 传入神经偶联可通过对去甲肾上腺素释放交感传出纤维和α肾上腺素受体表达痛觉感受传入神经的激活直接发生，通过血管收缩影响痛觉感受器微环境间接发生，或者通过巨噬细胞活化导致炎症介质释放间接发生。所有这些直接或间接机制均导致痛觉感受纤维的激活和进一步敏感化。
a. 交感神经节阻滞剂
去甲肾上腺素导致的传入神经纤维敏感化可在局部（局部抗交感剂）或最近的交感神经节阻断交感纤维的去甲肾上腺素释放来进行治疗。尽管在临床实践中有令人鼓舞的效果，并且在 CRPS 患者非对照性研究中有很多正面结果，可是应当注意到很多此类研究缺乏特异性、长期性随访结果和对不同干预措施的评估。因此，交感神经阻滞剂在 CRPS 的疗效仍存在争议。
有一项针对交感节阻滞剂的对照性试验显示，分别给患者应用局部麻醉剂注射和盐水注射后，缓解疼痛的即时效果相同；但是 24 小时后再次评估发现局部麻醉剂效果优于安慰剂。这一结果说明对交感阻滞剂效果的评估应在用药 24 小时后进行。
作为对比的是，在反复应用星形神经节阻滞剂添加治疗 1 月后发现不能显著减轻疼痛（译者注：星形神经节也是一种交感神经节）。这些相互矛盾的结果提示对非对照研究应慎重解读，而且这些研究中只有少数评估了抗交感药物的长期效果。
b. 去甲肾上腺素释放抑制剂
一项通过去甲肾上腺素释放抑制剂胍乙啶（依斯麦林）评估静脉应用局部交感拮抗剂（intravenous regional sympatholysis，IVRS）疗效的 meta 分析显示，未见 IVRS 在疼痛缓解方面优于安慰剂；但是经皮应用可乐定能减轻 SMP 患者的痛觉过敏症状，该药通过激活外周交感神经末梢的α2 受体抑制去甲肾上腺素释放。尽管如此，这项开放式研究仅纳入了 4 名患者，其结果应谨慎解读。
越来越多的证据显示仅有一部分患者会出现 SMP 症状，且有明显个体差异；这意味着使用交感神经阻滞剂的临床试验设计应当重新评估。此外，进行能评估交感神经阻滞剂和 IVRS 在疼痛和其它 CRPS 症状方面短期和长期疗效的对照性研究是目前最迫切的需要。
3.4. 炎症应答
如上所述，CRPS 可在组织损伤之后发生，在一些病例中也可能由累及外周神经的损伤所诱发。作为对组织损伤的应答，不同的炎症性细胞如淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞和嗜中性粒细胞，迁移到损伤发生部位并释放炎症介质（如前列腺素 E2、缓激肽、ATP、质子、神经生长因子）和促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子（TNF）和白介素 1β（IL-1β））；这些介质和因子可诱导疼痛过敏发生。
在神经破坏之后，这些介质也可以从初级感觉末梢或受损的轴突释出，包裹在施旺细胞周围。在 CRPS 患者的水疱液、皮肤、血液和脑脊液中可见前炎性细胞因子水平升高与抗炎性细胞因子水平降低。
总体上，炎症应答增加了血流量和血管通透性，导致炎症的 5 大核心征象（Celsus 和 Galen 在近 2000 年前所描述）：dolor（痛）、calor（热）、rubor（红）、tumor（肿）以及 functio laesa（功能丧失）。在急性CRPS 中常出现这些征象。
a. 神经源性炎症
上文所述的非特异性炎症应答内容扩展至神经源性炎症：除神经冲动朝向背根神经节的顺向传导外，疼痛感受器的活化和敏感化也导致逆行性兴奋产生；这种兴奋使得外周神经末梢的血管活性肽（如降钙素基因相关肽（CGRP）和 P 物质）得以释放。
这些肽类物质诱导外周神经末端周围的血管舒张和液体渗出，从而引起局部水肿、发热和变红。这种肽类物质释放已在 CRPS 过程中被观察到，而且 CRPS 患者可能出现 CGRP 和 P 物质血清浓度增高。
b. 皮质类固醇和免疫调节药物
已明确皮质类固醇和自由基清除剂可靶向治疗 CRPS 的炎症过程；但是关于皮质类固醇有效性的临床试验结果相互矛盾。口服强的松能有效改善急性 CRPS 的临床症状，可是单用甲基强的松制剂硬膜下注射并不能改善慢性 CRPS 症状。使用 40mg 甲基强的松和 2% 利多卡因局部封闭治疗效果并不优于安慰剂。
总之，口服皮质醇可能对炎症反应临床上可见的 CRPS 患者有效；但在缓解疼痛能力方面的证据薄弱，且现阶段无关于药物剂量或使用时间的推荐意见。因为其不良反应，应避免长时间应用皮质醇。
因抗 TNF 单克隆抗体——英夫利昔（infliximab）在缓解疼痛方面不优于安慰剂，一项使用该药的临床试验中止。现在，没有评估其它免疫调节治疗（如免疫抑制剂）效果的临床研究。
c. 自由基清除剂
有一项研究比较了自由基清除剂二甲基亚砜（dimethylsulphoxide，DMSO）局部给药和 N- 乙酰半胱氨酸（NAC）口服给药的治疗效果，结果显示两者均对 CRPS 有效。
DMSO 可能对“热性”CRPS 更为有效，即所累及肢端有皮温升高、红肿和其它炎症征象；NAC 可能对“冷性”CRPS 更为有效，即患处温度下降、组织坏死。随着病程进展，上述两种药物的效果倾向于逐渐变小。其它关于 DMSO 在 CRPS 治疗效果的研究得出了与前矛盾的结果。因此关于 CRPS 疼痛治疗方面的证据总体上等级较低。
3.5. CRPS 中的自身免疫
一些 CRPS 可能与自身抗体介导的自身免疫过程相关。有一些支持这种假设的实证证据：静脉应用免疫球蛋白可缓解 CRPS 的疼痛症状；与正常对照相比，CRPS 患者血清内抗不同细菌和病毒表面抗原表位的 IgM 和 IgG抗体含量更有可能升高，显示异常自身免疫活动可能导致交叉自身抗体的生成。此外，CRPS 患者的血清可含有抗自主神经系统结构的自身抗体。
有假说认为 CRPS 起病后，原已存在的循环内自身抗体会进一步成为致病性抗体，维持超敏化，从而导致慢性CRPS。此观点值得注意，但是它与 CRPS 的相关性尚不明确；同时由于静脉免疫球蛋白治疗花费高昂，很有必要进行更多的研究确证这一假说。
3.6. 深部躯体组织在 CRPS 中的作用
与 CRPS 有关的病理生理进程不仅仅局限于皮肤，深部躯体组织（肌肉和 / 或骨）可能也在其中发挥重要的作用。向肌肉组织注入低 pH 液体可导致疼痛，这与 CRPS 相关疼痛的特征很相似。此外，常在深部组织损伤（如骨折或扭伤）之后出现 CRPS；CRPS 患者也常发生压力性痛觉过敏、骨萎缩、以及三相骨闪烁成像延迟相显示关节周围摄取增加。
在合并 SMP 的 CRPS 患者中，交感神经阻滞（交感神经电流完全阻塞）比选择性交感神经经皮调节更能减轻自发性疼痛症状，这也证明深部躯体组织与疾病相关。以上这些发现说明 CRPS 的疼痛，至少在部分上是来源于深部组织的。尽管深部躯体组织在 CRPS 上的相关性很重要，可是在临床研究中其功能被广泛忽视。
二磷酸盐虽然是调节骨代谢药物，但是它也有镇痛效果，可能是因为其调整骨吸收功能的作用。已有文献显示使用口服或静脉二磷酸盐早期治疗 CRPS 可减轻疼痛，改善功能；可一项近期发表的系统性回顾总结称使用二磷酸盐治疗 CRPS 疼痛症状的证据质量较差，且所报道的效果可能特异性地与 CRPS 合并骨量减少或骨质疏松相关。因此对于该药的效果需要进一步评估。
关于降钙素，现有的证据更倾向于该药无效。
4. 中枢机制
传入 C 纤维的外周敏感化可诱发中枢敏感化——在脊髓、脑干和脑神经元中出现兴奋性和突触效能长时间的增加，但这一过程是可逆的。中枢敏感化被认为导致了 CRPS 疼痛症状慢性化。中枢敏感化和随后出现的痛觉超敏的一种重要潜在机制是脊髓内兴奋性神经递质的释放。
在脊髓内由钙通道和阿片受体调控的神经元激活和递质释放，神经递质的释放可导致神经激肽和 N- 甲基 -D- 天冬氨酸盐（NMDA）的活化，激发痛觉过程。CPRS 常常有中枢敏感化的临床表现：包括波动性触痛过敏、继发性点状痛觉过敏、和 / 或时间总和效应增强。
4.1. 内源性痛觉调制
内源性痛觉调制允许在脊髓内对痛觉相关信号进行调控。因下行抑制系统和下行兴奋系统均源于脑干，所以脑干在内源性痛觉调制中必不可少。CRPS 累及的手部可同时表现出对痛觉刺激的适应能力下降和痛觉敏感的区域增加，提示将伤害感受输入信号的抑制过程转变为易化过程；这可能是因为内源性痛觉调制系统中各亚组分活化水平有差异所导致的。
4.2. 以中枢敏感化作为靶点的药物
在 CRPS 治疗中使用曲马多和口服强力阿片类药物至今仍无随机对照研究（RCT）。虽然一些高质量随机对照研究已证实阿片类药物对不同种类的神经痛有效，但是该类药物的不良反应和对长期应用安全性的担忧限制了其的应用。
阿片类药物的不良反应有便秘、恶心和嗜睡等；长期应用安全风险包括性功能减退、免疫功能改变、误用或滥用、阿片诱发的痛觉过敏等。因此，疼痛研究国际联合会（International Association for the Study of Pain）通常将阿片类药物推荐仅作为二线治疗药物。
这一推荐意见也适用于 CRPS；近期发表的 CRPS 治疗指南建议因缺乏其有效性的证据，在此类患者身上不应使用强力阿片类药物。然而，在某些特定的情形下（如急性神经痛或重症神经痛突然恶化），阿片类药物可作为一线治疗药物使用。
但是，应当注意到，关于在慢性神经痛中应用口服阿片类药物目前尚无前瞻性对照性长期研究（＞3 个月）。应用强力阿片类药物应当剂量温和，且在记录到患者初始剂量增加或不良反应出现时即停止应用。
加巴喷丁和普瑞巴林能通过调节脊髓神经元上的钙通道，减少兴奋性氨基酸和神经肽的释放。一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验发现加巴喷丁能改善感觉缺失症状，但在疼痛缓解方面无明显优势。尽管使用加巴喷丁治疗 CRPS 的证据很少，且现在没有研究评估普瑞巴林的有效性，但是因为 CRPS 疼痛症状的神经病理特性，应当在考虑到不良反应的前提下，使用钙通道调节剂治疗 CRPS。
氯胺酮、右美沙芬和美金刚能阻断 NMDA 受体，且现已应用于临床，是治疗 CRPS 的有力候选药物。有两项随机对照研究证实静脉应用氯胺酮对 CRPS 疼痛症状有效，但是这两个研究样本量都较小，且止痛效果在治疗停止后仅持续很短时间（分别是 4 周和 11 周）。
在受累肢端经皮应用氯胺酮已被一项研究证实可抑制轻刷导致的触觉诱发痛和点状刺激痛觉过敏，但此研究局限性在于未将总体疼痛程度作为临床结局的一种加以评估。一种使用氯胺酮 - 吗啡混合制剂的治疗手段被发现在减轻疼痛和大脑痛觉处理过程正常化方面优于安慰剂，且被功能 MRI（fMRI）证实。
然而，关于在 CRPS 相关痛治疗中静脉或经皮应用氯胺酮、右美沙芬或美金刚的证据总体质量依然有限；这些药物的不良反应也限制了其应用。有必要进行更深入的研究以评估这些药物的有效性和风险 - 收益比值。
已发现硬膜外脊髓刺激术（spinal cord stimulation，SCS）可减轻中枢敏感性。一项关于 SCS 合并物理治疗在难治性 CRPS 患者中疗效的研究显示，在植入后 2 年内，SCS 组患者疼痛缓解率优于单纯物理治疗组；但是植入后 5 年内两组间无明显差异，且 SCS 组并发症增加（例如脉冲发生器故障或导线移位导致的并发症）。当将并发症发生率和治疗花费纳入考虑范畴后，就会发现 SCS 可能仅对少部分经严格诊断评估后挑选的患者有用。
4.3. 对下行抑制性通路的处理
抗抑郁药（三环类抗抑郁药、选择性 5 羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂）被认为能增强下行性抑制通路活性，且被证实在不同种类神经性疼痛中有效；但是尚无源自随机临床研究的直接证据支持应用抗抑郁药物治疗CRPS。
可乐定是一种α2 肾上腺素能激动剂，调节下行性抑制通路。在所选取的重症难治性 CRPS 患者中，硬膜下应用可乐定可减轻疼痛感，效果持续至治疗结束后 6 小时；但是有着重要的不良反应，如镇静和低血压。
因为研究设计的局限性、样本含量小、随访时间短（仅 6 小时），上述研究提供的证据质量等级很低；而且由于潜在的不良反应和有创性方法，这种治疗方法应仅局限于对其它方法无效的病例。尽管如此，口服抗抑郁药物也应当考虑作为处理 CRPS 疼痛神经病理部分的选择。
4.4. 对传入 - 传出反馈的干扰
a. 对身体知觉的干扰
对疼痛刺激的处理并不局限于痛觉传入通路，还有很广泛的皮质网格结构也与之相关：躯体感觉区域、岛叶和扣带回区域、意识知觉必须的额叶和顶叶区域、注意力调制和植物神经反应调控等。从受累组织到皮质下和皮质部躯体感觉中枢与躯体和内脏运动中枢有本体感觉传入反馈，有假说认为该反馈功能紊乱在导致 CRPS 发生机制中有重要作用。
有些 CRPS 患者表现出类似于神经病理性忽视的症状，虽然与经典忽视症状不同，患者明白自己存在功能紊乱。这一发现促成了以下观点：这种忽视样症状是肢体特异性的，与疼痛强度正相关，降低了触觉敏感性，可能用“躯体知觉障碍”描述更为适合。
一些 CRPS 患者主要躯体感觉皮质内反映受累肢端的体感地图（somatotopic map）缩小；痛觉强度和机械性痛觉超敏与这种缩小相关，且临床症状改善与体感地图复原相关。因传入神经阻滞或疼痛输入信号增强产生皮层代表区的变化，这些变化很可能导致患者出现可观察到的躯体知觉障碍，并且可能导致传入 - 传出反馈机制障碍。
b. 视觉控制的重要性
已知痛觉感受过程会受到视觉输入信号的影响。当受试者看向自己的躯体时，他们对痛觉刺激的神经应答会被减弱，所报告的痛觉强度也会降低。这种现象被称作视觉诱发性痛觉缺失（visually induced analgesia）。对躯体大小的视觉变形可调节痛觉感知。
例如（向患者）提供一个缩小了的幻肢外形让其看见可减轻幻肢痛；在慢性手部疼痛患者中，将患肢作相似的视觉缩小处理可减轻运动诱发性疼痛和肿胀症状。这种现象可用患者对刺激的感受区域在解剖学（或体感）区域与视觉空间区域发生了不一致来解释。
与健康对照相比，CRPS 患者在患肢和健康肢体均出现了定位困难；通过视觉控制可显著改善患肢的精确定位能力。已知视觉、躯体知觉障碍和痛觉与 CRPS 联系密切。相互矛盾的视觉信息可减轻一些 CRPS 患者的疼痛和 / 或感觉障碍、非对称性外周血管舒缩交感反应、以及外周血管张力障碍等症状。
c. 感觉信息和运动信息的矛盾
出现躯体感觉改变和皮层重构时，患者的皮层运动和感觉地图不再能精确地反映躯体部位，可能导致运动感觉功能紊乱，最终导致疼痛产生。一项对健康志愿者的研究证实，当看着镜中的某一肢体并在对应肢体进行不协调运动时，运动感觉信息的矛盾可诱导产生疼痛和感觉障碍（如在隐藏的肢体可出现温觉感觉的差异）。当CRPS 患者看着镜子时，触碰健康肢端可诱发隐藏起来的患侧肢体对应区域的疼痛或感觉异常。
d. 重建错配的传入 - 传出反馈
物理疗法和职业疗法可被认为是 CRPS 治疗过程中最重要的治疗方法。临床经验和随机对照研究都清晰地显示，物理疗法在减轻疼痛和重建患肢功能方面是极其重要的（utmost importance）。职业疗法能进一步促进复原。已证实在儿童 CRPS 患者应用标准物理疗法能达致长期疼痛减轻和功能改善的效果。
一直以来有假说认为运动意图、本体感觉和视觉之间的不一致可导致情感感知性疼痛；因此（这些）治疗可能是重建皮层信息通路完整性的最佳方法。患者戴着特制的、能使健侧发生视觉移位的棱镜进行目标指向性活动，一天一次，持续 2 周，可确实减轻 CRPS 患者的疼痛和其它相关症状。
此外，虽然镜像视觉反馈的效果主要根据对卒中后 CRPS 患者的评估得出，但是该方法是 CRPS 治疗中的常见疗法。已有证据显示包括将一些偏侧认知任务按固定顺序组合、想象手部活动和镜像治疗在内的分级运动训练法能减轻 CRPS 患者疼痛症状和改善功能，但是这些证据应慎重解读，因其样本容量小，方法学也存在局限。
4.5. 中枢运动功能障碍
已有证据显示鞘内注射巴氯芬（一种γ氨基丁酸 B 型受体兴奋剂）对 CRPS 肌张力障碍症状治疗有效；但是这些研究也报道了很多与巴氯芬和鞘内注射相关的并发症和不良反应，包括嗜睡、精神症状、尿潴留、穿刺后头痛、脑脊液漏、感染、以及导管装置游走或移位。这些研究的小容量样本和局限性意味着它们仅仅是 3 级证据。
5. 心理症状
在 CRPS 病程中常常会出现很多不同的心理症状，如焦虑、抑郁和人格异常，但是这些症状是先于 CRPS 出现还是继发于 CRPS 出现还存在争议。根据大多数的研究，CRPS 患者的心理特征与其它慢性疼痛患者并无区别。
此外，大多数前瞻性研究未发现 CRPS 患者比从初始创伤完全恢复者出现更多的心理症状或出现特殊的心理特征。近期一篇综述总结称现在的确无证据证明在 CRPS 中存在特定的人格或心理学预测指标。
尽管有这些发现，可是 CRPS 与不良心理健康结局事件相关也是很明确的，如疼痛和肢体残疾导致的抑郁和焦虑增加，心理和行为因素也可轮流促进 CRPS 的病理生理进展。
心理症状可影响 CRPS 的一项可能的机制是因为慢性压力如抑郁、焦虑、疼痛或其它生活压力导致系统性儿茶酚胺释放，使得痛觉感受能力增加，也使得血管舒缩功能异常表现因肾上腺素能受体上调和交感传入偶联上调而恶化。
心理共患病可使 CRPS 恶化，这种观点被一项随机单盲前瞻性试验结果所证实。该试验对儿童和成年 CRPS 患者进行了物理疗法和认知 - 行为治疗，结果显示能产生长时间的疼痛缓解和运动功能改善。这是迄今为止唯一的关于心理干预措施在 CRPS 疗效的随机对照试验。有一些非对照性研究显示部分其它心理干预措施可能有效，包括松弛训练、生物反馈、认知和行为专注力干预等。
6. 结论
CRPS 有着复杂的病理生理机制。虽然通过多种方法了解和解读 CRPS 的病理生理机制可找到不同的治疗措施，但是只有少数研究评估了基于致病机制的治疗方法。缺少这类研究的一个重要原因是 CRPS 的低患病率，CRPS 在临床体征和症状上的高度个体化也提示其潜在机制的异质性。由医院网络完成的多中心研究可提供大样本容量，改善分层因素，由此协助评估潜在的治疗手段。
CRPS 是一种严重的疾病，成功的治疗可能需要多种方式加以综合，包括药物治疗、侵入性治疗、物理疗法、职业疗法和心理咨询或治疗；这使得针对某一种治疗方式进行基于单一机制的治疗效果研究变得很困难。基于致病机制的 CRPS 治疗研究将需要在伦理道德和改善治疗手段急迫性两者之间找到平衡。
文献原文：
复合性局部疼痛综合征的对因治疗（综述）信源地址：
http://www.nature.com/nrneurol/journal/v10/n9/full/nrneurol.2014.140.html
