药物代谢动力学的基础研究药物必须在其作用部位达到一定的浓度时才能有特有的药理作用并产生相应的效应。药物在作用部位的浓度每时每刻都因药物的吸收、分布、代谢和排泄的影响而不断变化。药物代谢动力学研究药物吸收、分布、代谢和排泄过程，并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的量变规律。
一 药物分子的跨膜转运
药物在体内被吸收、分布、代谢和排泄时都要通过各种细胞膜，有的是单层的，如小肠上皮细胞；有的是多层的，如皮肤。尽管各种细胞结构不尽相同，但药物在体内转运的基本屏障都是细胞膜，因而，这一过程具有相似的特点。
（一）药物通过细胞膜的方式
药物分子通过细胞膜的方式有滤过(水溶性扩散)、简单扩散(脂溶性扩散)和载体转运(包括主动转运和易化扩散)，图2—2。
1.滤过
药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道(aqueous channel)由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过(filtration)，为被动转运(passive transport)方式。体内大多数细胞，如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜的水性信道很小，直径仅约4～8×10-10m，只允许分子量小于100-150道尔顿的药物通过，如锂离子、甲醇、尿素等，而且只能是水溶性物质，可以是极性的，也可以是非极性的。相反，大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，直径可达40×10-10m以上，分子量大到20000－30000道尔顿者也能通过，故绝大多数药物均可经毛细血管上皮细胞间的孔隙滤过。但是，脑内除了垂体、松果体、正中隆起、极后区、脉络丛外，大部分毛细血管壁无孔隙，药物不能以滤过方式通过这些毛细血管而进入脑组织内。
虽然大多数无机离子小，足以通过细胞膜的水性信道，但它们通过细胞膜的过程是由跨膜电位差(如C1-)或主动转运机制(如Na+、K+)来控制的。
2.简单扩散
绝大多数药物按此种方式通过生物膜。非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散(simple diffusion)，也是一种被动转运方式，故又称被动扩散(passive diffusion)。其通过速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比。药物脂溶性以辛醇／水或橄榄油／水分配系数定量。但是，因为药物必须先溶于体液才能抵达细胞膜，水溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。
绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内均有不同程度地解离。分子状态(非解离型)药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障(iontrapping)。
大多数碱性药物为含氮化合物，由一个氮原子和1、2、3或4个碳原子形成的键分别称为伯胺、仲胺、 叔胺、季铵，如乙胺嘧啶只有一个氮键连着碳原子，为伯胺。季铵总是带电荷，碱性强，不能通过脂质膜。
弱电解质的解离程度在pH变化较大的体内对药物转运的影响更为重要。胃液pH变化范围为1.5～7，尿液为5.5～8。如此大的pH变化范围对那些脂溶性适中的药物可能产生显著的临床意义。如苯巴比妥的清除在碱性尿内比在酸性尿内快7倍。抗高血压药美加明(mecamylamine)为弱碱性，在酸性尿内的清除速度几乎是碱性尿的80倍。
3.载体转运
许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白(trans-membrane protein)，控制体内一些重要的内源性生理物质(如糖、氨基酸、神经递质、金属离子)和药物进出细胞。跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。这种转运方式称为载体转运(carri- er-mediated transport)。
载体转运的特点是对转运物质有选择性(selectivity)；因药物必须与数量有限的载体结合才能通过细胞膜，故具有饱和性(saturation)；结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性(competition)，并可发生竞争性抑制(competitive inhibition)。
载体转运主要发生在肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道的药物转运过程中。P-糖蛋白(P-glycoprotein)是一重要的主动转运载体，广泛存在于肾小管刷毛边层膜(brush border membrans)、胆小管、胃肠道和脑微血管，在许多药物的吸收、分布和消除中发挥重要作用。
载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式。
（1）主动转运(active transport) 主动转运需要耗能，能量可直接来源于ATP的水解或是间接来源于其他离子如Na+的电化学梯度。主动转运可逆电化学差转运药物。这种转运对体内代谢物质和神经递质的转运，以及通过干扰这些物质而产生药理作用的药物有重要意义。有的药物通过神经元细胞、脉络丛、肾小管细胞和肝细胞时也是以主动转运方式进行的。
（2）易化扩散(facilitated diffusion) 这种载体转运方式与主动转运不同的是不需要能量，因此，不能逆电化学差转运，所以实际上是一种被动转运。易化扩散可加快药物的转运速率。维生素B12经胃肠道吸收、葡萄糖进入红细胞内、甲氨蝶呤(methotrexate)进入白细胞等均以易化扩散方式转运。
(二)影响药物通透细胞膜的因素
药物通过细胞膜的速度与可利用的膜面积大小有关。膜表面大的器官，如肺、小肠，药物通过其细胞膜脂层的速度远比膜表面小的器官(如胃)快。
此外，血流量的改变也可影响细胞膜两侧药物浓度差，药物被血流带走的速度决定了膜一侧的药物浓度，血流量丰富、流速快时，不含药物的血液能迅速取代含有较高浓度药物的血液，从而得以维持很大的浓度差，使药物跨膜速率增高。扩血管药物吸收快，缩血管药物吸收慢，便是因为它们改变了用药部位的血液流量。
二 药物的体内过程
一、吸 收
药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收(absorption)。药物只有经吸收后才能发挥
全身作用。有些用药只要求产生局部作用，则不必吸收，如皮肤、粘膜的局部用药。某些只需
在肠腔内发挥作用的用药，如抗酸药和轻泻药，虽然是口服给药，也无需吸收。但即使是这些情况，药物仍可能被吸收而产生吸收作用。不同给药途径有不同的药物吸收过程和特点。
(一)口服
口服是最常用的给药途径，因为给药方便，且大多数药物能充分吸收。胃肠道的广泛吸收面、内容物的拌和作用以及小肠内适中的酸碱性(pH5～8)对药物解离影响小等因素均有利于药物的吸收。
大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。很多因素可影响胃肠道对药物的吸收，如服药时的饮水量、是否空腹、胃肠蠕动度、胃肠道的pH值、药物颗粒大小、与胃肠道内容物的理化性相互作用(如钙与四环素类抗生素形成不可溶的复合物引起吸收障碍)等。此外，胃肠道分泌的酸和酶以及肠道内菌群的生化作用均可能在药物未被吸收时即使之破坏，如一些青霉素类抗生素因被胃酸迅速灭活而口服无效，多肽类激素如胰岛素因在肠内被水解而必须采用非胃肠道途径给药。
首关消除(first pass elimination)从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为首关消除。有的药物在被吸收进入肠壁细胞内而被代谢一部分也属首关消除。首关消除也称首关代谢(first pass metabolism)或首关效应(first pass effect)。
首关消除高时，生物利用度则低，机体可利用的有效药物量少。要达到治疗浓度，必须加大用药剂量，但剂量加大，代谢产物会明显增多，可能出现代谢产物的毒性反应。因此，对于首关消除高的药物，当决定采用大剂量口服时，应先了解其代谢产物的毒性作用和消除过程。
舌下给药可在很大程度上避免首关消除，直肠给药也可在一定程度上避免。直肠中、下段的毛细血管血液流人下痔静脉和中痔静脉，然后进入下腔静脉，其间不经过肝脏。若以栓剂塞入上段直肠，则药物被吸收后经上痔静脉进入门静脉系统，而且上痔静脉和中痔静脉间有广泛的侧支循环，因此，直肠给药的剂量仅约50%可以绕过肝脏。
胃肠道外给药时，在到达作用部位或靶器官前，可在肺内排泄或代谢一部分药物，这也是一种首关消除，肺也因而成为一首关消除器官。
(二)吸入
除了气态麻醉药和其他一些治疗性气体经吸入给药外，容易气化的药物也可采用吸入途径给药，如沙丁胺醇(salbutamol)。有的药物难溶于一般溶剂，水溶液又不稳定，如色甘酸钠(disodium cromoglycate)，可制成直径约5μm的极微细粉末以特制的吸人剂气雾吸人。由于肺泡表面积很大，肺血流量丰富，因此，只要具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。
气道本身是抗哮喘药的靶器官，以气雾剂解除支气管痉挛是一种局部用药。
(三)局部用药
局部用药的目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用。有时也经直肠给药以产生局部抗炎作用，但大部分直肠给药是为了产生吸收作用。为了使某些药物血浆浓度维持较长时间，也可采用经皮肤途径给药，如硝酸甘油软膏，但这是一种全身给药方式。
(四)舌下给药
舌下给药可避免口服后被肝脏迅速代谢，如硝酸甘油(nitroglycerin)在口服被胃肠道吸收后通过肝脏时被代谢失活达90％，只有少数药物能到达全身循环。若舌下给药，由血流丰富的颊粘膜吸收，可直接进入全身循环，故应用比口服小得多的剂量即可有效。
(五)注射给药
静脉注射避开了吸收屏障而直接人血，故作用发挥快。但因其以很高的浓度、极快的速度到达靶器官，故也最危险。药物水溶液肌内注射时，既以简单扩散方式通过毛细血管上皮细胞膜的脂质层，又以滤过方式经其很大的上皮细胞间隙进入血内，故吸收快。将药物溶于油内注射可减慢药物吸收而起存储作用，有的一次注射后数星期内仍能维持较高的血药浓度。皮下注射吸收较慢，有刺激性的药物可引起剧痛。透明质酸酶(hyaluronidase)可促进药物通过组织进行扩散，如果注射液不含透明质酸酶，皮下注射量不可过大。动脉内和鞘内注射均为特殊给药途径，用以在特定的靶器官产生较高的药物浓度。
二、分 布
药物一旦被吸收进入血循环内，便可能分布到机体的各个部位和组织。药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布(distribution)。药物在体内的分布受很多因素影响，包括药物的脂溶性、毛细血管通透性、器官和组织的血流量、与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力、药物的pK。和局部的pH值、药物转运载体的数量和功能状态、特殊组织膜的屏障作用等。
(一)血浆蛋白结合率
大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物(bound drug)，它与未结合的游离型药物(free drug)同时存在于血液中，并以一定百分数的结合率达到平衡。弱酸性药物主要与白蛋白结合，弱碱性药物除了可与白蛋白结合外，还常与脂蛋白及α－酸性糖蛋白结合。
结合型药物DP不能跨膜转运，因此，成为药物在血液中的一种暂时贮存形式，但因为结合是可逆性的，当血浆中游离型药物的浓度随着分布、消除而降低时，结合型药物可释出游离药物。因此，药物与血浆蛋白的结合影响药物在体内的分布和转运速度以及作用强度和消除速率。
药物与血浆蛋白结合的特异性低，因此，同时应用两个结合于同一结合点上的与血浆蛋白结合率都很高的药物，就可发生竞争性置换的相互作用。如抗凝血药华法林(warfarin)99％与血浆蛋白结合，当与保泰松(phenylbutazone)合用时，结合型的华法林被置换出来，使血浆内游离药物浓度明显增加，抗凝作用增强，可造成严重的出血，甚至危及生命。药物与内源性化合物也可在血浆蛋白结合部位发生竞争性置换作用，如磺胺异恶唑(sulfafurazole)可将胆红素从血浆蛋白结合部位上置换出来，因此，新生儿使用该药可发生新生儿致死性核黄疸症。但是，药物在血浆蛋白结合部位上的相互作用并非都有临床意义。一般认为，只有血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢以及治疗指数低的药物在临床上这种相互作用才有意义。
(二)器官血流量
人体各组织器官的血流量是不均一的。药物由血液向器官组织的分布速度主要决定于该组织器官的血流量和膜的通透性，如肝、肾、脑、肺等血流丰富的器官药物分布较快，尤其是在分布的早期，随后还可再分布(redistribution)。例如静脉注射麻醉药硫喷妥钠，首先分布到血流量大的脑组织发挥作用，随后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪组织转移，以致病人迅速苏醒，这种现象称为药物在体内的再分布。
(三)组织细胞结合
药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性，如碘主要集中在甲状腺，钙沉积于骨骼，氯喹(chloroquine)在肝内分布浓度高，庆大霉素(gentamicin)与角质蛋白亲和力强，故易分布到皮肤、毛发、指甲中等。药物与某些组织亲和力强而结合成为药物的作用部位具有选择性的重要原因。多数情况下，药物和组织的结合是药物在体内的一种贮存方式，如硫喷妥钠再分布到脂肪组织。因此，脂肪组织是脂溶性药物的巨大储存库。
有的药物与组织可发生不可逆结合而引起毒性反应，如四环素与钙形成络合物储于骨骼及牙齿中能导致小儿生长抑制与牙齿变黄或畸形。
(四)体液的pH和药物的解离度
在生理情况下细胞内液pH为7.0，细胞外液为7.4。由于弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多，因而细胞外液浓度高于细胞内液，升高血液pH值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运，降低血液pH则使弱酸性药物向细胞内转移，弱碱性药物则相反。口服碳酸氢钠碱化血液可促进巴比妥类弱酸性药物由脑细胞向血浆转运；同时碱化尿液，可减少巴比妥类弱酸性药物在肾小管的重吸收，促进药物从尿中排出，这是临床上抢救巴比妥类药物中毒的措施之一。
(五)体内屏障
1．血脑屏障(blood－brain barrier)脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，且毛细血管外表面几乎均为星形胶质细胞包围，这种特殊结构形成了血浆与脑脊液之间的屏障。此屏障能阻碍许多大分子、水溶性或解离型药物通过，只有脂溶性高的药物才能以简单扩散的方式通过血脑屏障。血脑屏障的通透性也并非一成不变，如炎症可改变其通透性，在脑膜炎患者，血脑屏障对青霉素的通透性增高，使青霉素在脑脊液中达到有效治疗浓度，而青霉素对健康人即使注射大剂量也难以进入脑脊液。
2．胎盘屏障(placental barrier) 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。事实上胎盘对药物的转运并无屏障作用，因为胎盘对药物的通透性与一般的毛细血管无明显差别，几乎所有的药物都能穿透胎盘进入胎儿体内。药物进入胎盘后，即在胎儿体内循环，并很快在胎盘和胎儿之间达到平衡，此时，胎儿血液和组织内的药物浓度通常和母亲的血浆药物浓度相似。因此，孕妇应禁用可引起畸胎或对胎儿有毒性的药物，对其他药物也应十分审慎。
3．血眼屏障(blood-eye barrier) 吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，此现象是由血眼屏障所致，故作用于眼的药物多以局部应用为好。与血脑屏障相似，脂溶性或小分子药物比水溶性或大分子药物容易通过血眼屏障。
三、代 谢
(一)药物代谢的作用
药物作为一种异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物发生化学结构的改变，即药物的转化(transformation)或称生物转化又称药物代谢(metabolism)，从体内消除，代谢是药物在体内消除的重要途径。
药物经代谢后作用一般均降低或完全消失，但也有经代谢后药理作用或毒性(包括致突变、致癌、致畸在内)反而增高者，如对乙酰氨基酚(parace。tam01)代谢产物对肝脏有毒性作用。它在治疗剂量时(1.2g/d)有95%的药物经葡萄糖醛酸化和硫酸化而生成相应结合物，然后由尿排泄，另5％则在细胞色素P450氧化酶系催化下和谷胱甘肽(glutathion)发生反应，生成巯基尿酸盐而被排泄，因此对乙酰氨基酚在治疗量时是很安全的。但如超过治疗量，葡萄糖醛酸化和硫酸化途径被饱和，则细胞色素p450催化反应途径逐渐重要，初期因谷胱甘肽量充分，很少生成肝脏毒性代谢产物，但随着时间延长，肝脏谷胱甘肽消耗量超过再生量，毒性代谢产物便可蓄积，与细胞内大分子(蛋白质)上的嗜核基团发生反应，引起肝细胞坏死。
(二)药物代谢部位
体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能力，但肝脏是最主要的药物代谢器官，此外，胃肠道、肺、皮肤、肾也可产生有意义的药物代谢作用。体内药物代谢有一部分可以不经酶促而自动发生，但绝大多数药物是通过特异性细胞酶催化的。在亚细胞水平，这些酶可能位于内质网、线粒体、胞质液、溶酶体、核膜和质膜上。
(三)药物代谢步骤
大多数药物代谢发生在吸收进入血液后、肾脏排泄之前，也有少数药物代谢发生在肠腔和肠壁细胞内。药物代谢通常涉及I相(phase I)和Ⅱ相(phaseⅡ)反应。
Ⅰ相反应通过引入或脱去功能基团(-0H，-NH2，-SH)使原形药生成极性增高的代谢产物。这些代谢产物多为无活性的，不再产生药理作用，但也有一些仍然具有活性。氧化、还原、水解均为I相反应。若I相反应产物具有足够的极性，则易被肾脏排泄。但许多I相代谢物并不被迅速排泄，而是进入Ⅱ相反应。在Ⅱ相反应过程中，内源性物质葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与工相反应产物形成的新功能基团结合，生成具有高度极性结合物后经尿排泄。大量药物的代谢是经I、Ⅱ两相反应先后连续进行，但也有例外，如异烟肼(isoniazid)代谢时，先由其结构中的酰肼部分经Ⅱ相反应(乙酰化)生成氮位乙酰基结合物(N-乙酰异烟肼)，而后再进行工相反应(水解)，生成肝脏毒性代谢产物乙酰肼和乙酸。
一般来说，经Ⅱ相反应所生成的结合物为极性分子，易经肾脏排泄，且多无活性。结合反应需高能量中间物质和特异性转移酶参加，转移酶位于微粒体或胞质液内，它们催化活化的内源性物质(如葡萄糖醛酸的尿核苷-5-焦磷酸衍生物)和药物发生偶合，也可催化活化的药物(如苯甲酸的辅酶A衍生物)与内源性物质偶合。因为内源性物质来源于食物，故营养在药物结合反应中起重要调节作用。
经Ⅱ相结合反应的产物不都是无活性的，前述异烟肼经氮位乙酰化反应后生成肝毒性代谢产物便是一例。
四、排 泄
排泄(excretion)是药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。药物及其代谢产物主要经尿排泄，其次经粪排泄。挥发性药物主要经肺随呼出气体排泄。药物的汗液和乳汁排泄也是药物的排泄途径。
(一)肾脏排泄
肾脏是最重要的药物排泄器官，不少药物的大部分，甚至全部经肾脏排泄而从体内消除，如乙酰唑胺(acetazolamide)、呋塞米(furosemide)、喷托铵(pentolonium)。肾脏对药物的排泄方式为肾小球滤过和肾小管分泌，肾小管重吸收是对已经进入尿内药物的回收再利用过程。
1．肾小球滤过 肾小球毛细血管膜孔较大，除与血浆蛋白结合的结合型药物外，未结合的游离型药物及其代谢产物均可经肾小球滤过。滤过速度取决于药物分子量和血浆内药物浓度。血浆蛋白结合可延缓滤过速度。肾小球滤过率和药物滤过速度有密切关系。
2．肾小管分泌近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌人肾小管内。除了特异性转运机制分泌葡萄糖、氨基酸外，肾小管细胞具有两种非特异性转运机制分别分泌阴离子(酸性药物离子)和阳离子(碱性药物离子)。
经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制，通常分泌速度较慢的药物能更有效地抑制分泌速度较快的药物。丙磺舒(orobenecid)为弱酸性药，通过酸性药物转运机制经肾小管分泌，因而可竞争性地抑制经同一机制排泄的其他酸性药，如青霉素，两药合用后青霉素血药浓度增高，疗效增强，可用于少数重症感染。丙磺舒也可通过同样机制使对氨水杨酸(para-aminosalicylic acid)及头孢噻啶毒性反应增强。噻嗪类利尿药、水杨酸盐、保泰松等与尿酸竞争肾小管分泌机制而引起高尿酸血症，促使痛风发病。黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸，黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇及其代谢产物别黄嘌呤(alloxanthine)抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成而治疗痛风。别黄嘌呤可与尿酸竞争肾小管分泌机制，因此在治疗早期，尿酸生成尚未减少时，因尿酸的排泄被抑制反可诱发痛风。
许多药物和近曲小管上的主动转运载体的亲和力显著高于和血浆蛋白的亲和力，因此，和-肾小球滤过不同，肾小管分泌药物的速度不受血浆蛋白结合的影响，如对氨马尿酸(aminohippuric acid)的血浆蛋白结合率约90％，但90％的药物在一次通过肾脏时即被分泌入肾小管内。
3．肾小管重吸收肾脏主要在远曲小管以被动扩散的方式对肾小管内药物进行重吸收。
药物在肾小球滤过液内的浓度与血浆浓度相同，抵达远曲小管时即被浓缩，因而在肾小管腔尿和血浆间形成较大的浓度差。近曲小管向尿内主动分泌形成较大的浓度差。近曲小管主动分泌入尿内的药物抵达远曲小管时，在近曲小管内已形成的浓度差此时更加增高。这种浓度差决定了药物被动扩散的方向(由肾小管内向肾小管上皮细胞和血管内扩散)。由于肾小管上皮细胞具脂质膜的特性，故和药物通过其他部位细胞膜一样，只有未解离的分子型药物的浓度差对重吸收过程起作用。于是，当尿液酸性增高时，碱性药物解离程度随之增高，重吸收减少，酸性药物则相反。而尿液碱性增高时，酸性药物解离程度随之增高，重吸收减少，碱性药物相反。其影响程度除血、尿内的pH外，尚与药物本身的pKa有关。
一般来说，pKa为3～8的酸性药和pKa为6～11的碱性药的排泄速度易因尿pH改变而受到明显影响。尿排泄速度和尿pH关系密切的酸性药物有苯巴比妥、阿司匹林、萘啶酸(nalidixic acid)、呋喃妥因(nitro-furantoin)等，它们在应用碳酸氢钠、通过抑制碳酸酐酶而发挥作用的利尿药和进食蔬菜后排泄加快。碱性药物有苯丙胺(amphetamine)、交感胺、抗组胺药、吗啡类镇痛药和三环类抗抑郁药等，它们在应用氯化铵(ammonium chloride)、汞利尿剂或高蛋白饮食后，因尿液酸化而排泄加快。肾功能受损时，以肾脏排泄作为主要消除途径的药物消除速度减慢，因此，给药量应相应减少，以避免蓄积作用。不以肾脏排泄作为主要消除途径的药物则无需减量。
(二)消化道排泄
药物可通过胃肠道壁脂质膜自血浆内以被动扩散方式排入胃肠腔内，位于肠上皮细胞膜上的P-糖蛋白也可直接将药物及其代谢产物直接从血液内分泌排入肠道。
当碱性药物在血内形成很高浓度时，消化道排泄途径十分重要。如大量应用吗啡后，血内部分药物经扩散进入胃内酸性环境后，几乎完全解离(pKa7.9，pH1.5～2.5)，重吸收极少，洗胃可清除胃内药物，如果不以洗胃将其清除，则进入较碱性的肠道后会再被吸收。
被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄出去，经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环(hepatoenteral circulation)。较大药量反复进行肠肝循环可延长药物的半衰期和作用维持时间。若中断其肝肠循环，半衰期和作用时间均可缩短。强心苷(cardiac glycoside)中毒后，口服考来烯胺(cholestyamine)可在肠内和强心苷形成络合物，中断其肠肝循环，加快从粪便中排泄，为急救措施之一。
(三)其他途径的排泄
药物也可经汗液、唾液和泪液排泄，但量很少，不甚重要。经这些途径的排泄主要是依靠脂溶性分子型药物通过腺上皮细胞进行被动扩散，与pH有关。药物也可以主动转运方式分泌入腺体导管内。排入腺体导管内的药物可重新吸收。经唾液进入口腔的药物吞咽后也可被再吸收。某些药物在唾液内的浓度和血浆内药物浓度平行，在采血困难时可采唾液测定药物浓度。
药物经乳汁排泄的特点与上述相同。因乳汁酸度较血浆高，故碱性药物在乳汁内的浓度较血浆内浓度略高，酸性药物则相反。非电解质类(如乙醇、尿素)易进入乳汁达到与血浆相同浓度。
药物也可经头发和皮肤排泄，但量很少，以高度敏感的方法测定这些组织内的有毒金属具有法医学意义。
三 药物消除动力学
一、一级消除动力学
一级消除动力学(first－order elimination kinetics)是体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，血浆药物浓度高，单位时间内消除的药物多，血浆药物浓度降低，单位时间内消除的药物也相应减少。一级动力学消除的药一时曲线在坐标图上作图时呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰减(图2—8)，故一级动力学过程也称线性动力学过程(1inear kinetics)。
将实验所得给药后相应时间的药物浓度在半对数坐标图上作图，可目测到一条消除直线，以最小二乘法算出斜率，根据斜率＝一ke／2.303求出志。值，根据回归方程求出该直线的截距即为lgCo。
二、零级消除动力学
零级消除动力学(zero-order elimination kinetics)是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变。因在半对数坐标图上的药一时曲线的下降部分呈曲线(图2—8)，故又称非线性动力学(nonlinear kinetics)。通常是由药物在体内的消除能力达到饱和所致。
一些药物在体内可表现为混合消除动力学，即在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量不再改变，按零级动力学消除，如苯妥英、水杨酸、乙醇等。
四 药物代谢动力学重要参数
一、消除半衰期
药物消除半衰期(half life，t1/2)是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体内药物消除速度。
根据t1/2可确定给药间隔时间。一般来说，。t1/2长，给药间隔时间长；t1/2短，给药间隔时间短。通常给药间隔时间约为一个t1/2。t1/2过短的药物，若其毒性小，可加大剂量并使给药间隔时间长于t1/2，这样，既可避免给药过频，又可在两次给药间隔内仍保持较高血药浓度；若毒性大，治疗指数小，则可采用静脉滴注。
按一级动力学消除的药物经过一个t1/2后，体内尚存50 %，经过2个t1/2后，尚存25%，经过5个t1/2，体内药物消除约97 %，也就是说，约经5个t1/2，药物可从体内基本消除。同样，如前所述，若按固定剂量、固定间隔时间给药或恒速静脉滴注，约经4～5个t1/2基本达到稳态血药浓度。故根据t1/2可以预计连续给药后达到稳态血浆药物浓度的时间和停药后药物从体内消除所需要的时间。
二、生物利用度
经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率称生物利用度，即：
生物利用度＝A/D×100%
除了以进入全身循环药物量的多少来表示生物利用度外，生物利用度还有另外一个含义，即药物进入全身循环的速度(图2—13)。一般来说，应用不同剂型的药物后，在血内达到最高浓度的时间先后反映了生物利用度的速度差异。
静脉注射后全部药物进入全身循环，生物利用度等于lOO％。口服药物的生物利用度可能小于100％，主要原因是吸收不完全或到达全身血循环前即有一部分在肠道内、肠壁细胞内、门静脉内或肝脏内被代谢。
生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。生物利用度是通过比较药物在体内的量来计算的。药物在体内的量以血药浓度一时间曲线下面积(AUC)表示。因静脉注射后的生物利用度应为lOO％，因此，如以血管外给药(如口服)的AUC和静脉注射的AUC进行比较，则可得该药的绝对生物利用度。 如对同一血管外给药途径的某一种药物制剂(如不同剂型、不同药厂生产的相同剂型、同一药厂生产的同一品种的不同批号等)的AUC与相同的标准制剂进行比较，则可得相对生物利用度。
生物等效性(bioequivalence)如果药品含有同一有效成分，而且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面应是等同的。两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称为生物等效。因为生物利用度表示药物进入人体大循环内的速度和数量，所以它是含量相同的不同制剂能否产生相同的治疗效应，亦即是否具有生物等效性的依据。有的时候，不同药厂生产的同一种剂型的药物，甚至同一个药厂生产的同一种药品的不同批产品，生物利用度可以有很大的差别，其原因有晶型、颗粒大小或药物的其他物理特性以及处方和生产质量控制不良，这些因素都会影响制剂的崩解和溶解，从而改变药物的吸收速度和程度。不同药物制品的生物不等效性是临床中一个应注意的问题，特别是治疗指数低或量效曲线陡的药物如苯妥英、地高辛等。
