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涨知识!一药难求的新冠特效药Paxlovid的分子结构及合成路线
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2023.01.23 湖南

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Paxlo vid由奈玛特韦片和利托那韦片组合包装,是美国辉瑞研发、中国医药在内陆代理进口和经销的新冠口服药。根据辉瑞关键性临床试验,Paxlovid可降低89%的住院和死亡风险。

主要作用,是抑制新冠病毒自带的主蛋白酶(Mpro: Main protease)。其工作机制如下:

1. 新冠病毒的 RNA,包含有 10个基因。

2. 新冠病毒进入人体细胞后, 其 RNA中的前两个基因,ORF1a/ORF1b将被首先表达出两条多聚蛋白前体 pp1a(Replicase Polyprotein 1a)和 pp1ab(Replicase Polyprotein 1ab)。

3. 两条多聚蛋白前体 pp1a/pp1ab,将被主蛋白酶(Mpro, Mpro: Main protease) 和木瓜样蛋白酶(PLpro, PLpro: Papain Like proteases)切割,产生多个非结构蛋白。这些非结构蛋白参与了病毒 RNA和四个结构蛋白(envelope/E蛋白、membrane/M蛋白、 spike/S蛋白和nucleocapsid/N蛋白)的产生,进而完成新一代病毒的制造。

4. PF-07321332进入人体后,将会与主蛋白酶 Mpro结合,干扰其蛋白切割功能,进而阻断新一代病毒的制造。

网上消息,一盒炒到8000元人民币,还一粒难求!这么贵的药长啥样?号主费九牛二虎之力总算查到了,辉瑞(美国)—Paxlovid的关键成分称为Nirmatrelvir:

合成路线只经过七步,而且因为活化的羧基不需要分离,只需要三锅即可合成Nirmatrelvir。其中,最为关键的酰胺化反应机理如下:

实际上可能有多种机理,这里DMAP的出现可以提高亲核加成消除的速率,虽然这里只在活化络合物这一步写出了DMAP,但是在机理中每一个亲核加成消除步骤都是可能出现的。

第一步是羧基的活化,与碳酸酯DPDTC结合后得到活化的中间体3,进而形成酰胺化产物5,不需要分离,进一步水解甲酯保护基,得到中间体6。这里可以看到在温和的碱性条件下能够选择性水解掉酯,而酰胺不受影响。

第二步如法炮制,先活化羧基,接着进行酰胺化,产率达到94%。第三步,在酸性条件下,4M HCl脱去Boc保护基,再以NMM为碱,进行氨基的三氟甲酰化。最终,Nirmatrelvir产率高达70%。

(有机合成摘自 Chem Aurum公众号化学与物理的碰撞)

制造需要比较复杂的工艺设备。今天就说说普通老百姓怎么应对新冠病毒感染吧。

美国医学科学博士、美国希望之城(City of Hope -美国最大的肿瘤医院)医学中心副教授、动物肿瘤模型实验室主任吴军教授讲喝茶对治疗新冠有帮助。

他讲,这种呼吸道病毒(指新冠病毒),它会有三个发展阶段。

第一个阶段,感染初期。比如,乏力酸痛,没有食欲,有点怕冷。这个阶段,病毒开始在身体里大量繁殖。这个病毒,它跟细菌不一样,细菌是可以自己繁殖的,病毒则必须借助人体细胞系统。所以,专业上,病毒不叫繁殖,它叫增殖。

第二阶段,我们的身体开始奋起反击了。这个时候,出现高烧,有些人会高烧三天五天,这个阶段,身体拼命清除病毒,如同爆发了大战,就会产生过量的这种自由基,还有一些其他的炎症因子。它们对身体的重要的器官,心脏、肺、肝脏造成相当大的打击。发烧之后,其实,人体里的病毒已经很低了,也就是说,被我们身体里的免疫系统清除了。听上去,好事情。但是,这个问题就来了,我们身体也被过度的免疫反应造成了损害。

第三阶段,身体的各个器官,发生损伤,呼吸衰竭、心衰、肾衰、肝衰,这些症状就会出现。一旦到第三阶段,有些人就会缓不过来,最后会发生心衰、呼衰了,很快生命垂危。这个时候,呼吸机这些东西,都是在维持,它并不能够治疗,只是一个辅助系统、支持系统。年纪大的人、身体差的人,就熬不过去了,同样,身体好一点的人,也许还能够闯过这一关。

最重要的对症治疗、疾病控制,就在第一阶段、第二阶段,要想办法抑制这种过激的免疫反应,这个是关键的。

治病的真正元凶、直接的杀手,是自由基,特别是过氧化自由基。

有什么东西可以清除自由基呢?维生素C和维生素E,这两个都是很强的自由基的清除基,维生素E又比维生素C要强大概几十倍,维生素C要吃500毫克,维生素E要吃100个单位,这是一个保健的水平。但是治疗的水平,就需要大量的维生素C维生素E了,那维生素C最大量能够达到多少呢?3000毫克,不要超过3000毫克,维生素E可以达到1000个国际单位,这是每天的剂量。

还有中药,比如板蓝根,金银花等中药方剂,都讲是有抗病毒的作用,但这些药,本身也并不是说要杀死病毒,他们也是自由基的清除剂,它们可以帮助压制过氧化自由基的产生,起到保护的作用。

如果你要发烧,一定要吃一些降温药,一定要把发烧降下来,因为过度的发烧,长期的发烧对身体的损伤非常大。

可以服中药,如柴胡、金银花、甘草、板蓝根等。

除此之外,喝茶很有用。茶多酚具有很强的抗氧化性和生理活性 ,是人体自由基的清除剂。据日本试验结果,证实茶多酚的抗衰老效果要比维生素E强18倍。

(此部分内容据城见局公众号文章整理)

能不感染就不感染,但周围人大部分阳了,你大概率逃不过。感染了就积极治疗,尽可能在第二阶段治好。到了第三阶段,就是用一盒8000元的Paxlovid也难,毕竟还有12%的死亡率!

来源:名峰化学,版权归原作者所有,如涉及版权问题,请及时联系我们删除。

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