从胆固醇假说到胆固醇理论再到胆固醇定律

原创 郭艺芳 郭艺芳心前沿

一、混沌时期的启蒙

1913年，Anichkov通过动物实验发现高胆固醇饮食可以促进家兔动脉粥样硬化病变的发生，由此推断胆固醇与动脉粥样硬化病变的发生发展密切相关，此即最早提出的”胆固醇假说”（Cholesterol hypothesis）。此后数十年间，大量流行病学研究证实，高胆固醇血症患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、缺血性脑卒中、外周动脉疾病等）的风险显著增加，为胆固醇假说提供了更多证据。上世纪60年代以后，应用不同治疗措施所进行的降胆固醇治疗试验显示，降低循环胆固醇水平有助于减少ASCVD的发生。特别是1994年4S研究的揭晓，对血脂异常的管理起到了划时代意义的影响。此后一系列应用他汀进行的随机化临床研究从不同侧面证实，应用他汀降低胆固醇水平可以显著降低ASCVD的发生率与致死致残率、甚至降低全因死亡率。这些研究结论将“胆固醇假说”升级为“胆固醇理论”（Cholesterol theory）。

二、百家争鸣

然而，由于当时降胆固醇获益的临床证据主要来自于他汀治疗试验，一些学者认为这些研究中患者的获益主要是他汀本身所具有的独特作用，并由此引发了“他汀是硬道理”还是“降胆固醇是硬道理”之争。特别是很多基础研究显示他汀具有一系列降胆固醇之外的作用即多效性，而早期应用消胆胺、贝特、烟酸等老的降脂药未见到明显全因死亡率获益，更使得一些学者坚信“他汀是硬道理”，并且这一理念曾一度占据上风，“胆固醇理论”受到很多学者的质疑。美国等国家的相关指南多推荐高强度他汀用于确诊ASCVD患者，体现了他们对“他汀是硬道理”的认同。（ps：考虑到医保费用与药物经济学方面因素，即便胆固醇法则得到夯实，相关指南中也不会将价格昂贵的PCSK9抑制剂做出与他汀同等强度的推荐，他汀仍将是血脂异常与ASCVD防治的核心用药）。

三、峰回路转

2010年与2014年，应用胆固醇吸收抑制剂所完成的SHARP研究与IMPROVE-IT研究先后发现，在他汀治疗基础上应用依折麦布可以进一步降低LDL-C水平，并使患者获得更多临床获益。这两项研究结果为“胆固醇理论”提供了强有力的证据。尽管如此，由于两项研究设计本身的局限性，现有证据仍不能令“他汀是硬道理”以及他汀多效性是获益主要机制理念的支持者所折服。在此情况下，应用其他降胆固醇药物所进行的临床试验结论对于平息争论并夯实“胆固醇理论”的地位则显得愈发重要。

四、盖棺定论？

本届ACC年会期间即将揭晓令人瞩目的应用PCSK9抑制剂Evolocumab (即AMG145)所完成的FOURIER试验结果。该研究旨在论证在心血管病患者中，在他汀治疗基础上应用Evolocumab能否降低由首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建所组成的主要复合终点事件发生率。据刚刚发出的消息，本研究得到了阳性结果。即应用强效降胆固醇药物Evolocumab治疗后可以显著减少主要终点事件的发生。当然，FOURIER研究的详细数据尚未公布，该药降胆固醇幅度及其与心血管事件降低幅度之间的关系仍有待深入分析，其安全性与耐受性及其对众所关心的认知功能的影响也需要更多了解。尽管如此，FOURIER研究的阳性结论无疑又为“胆固醇理论”提供了更强有力的依据，甚至可以将“胆固醇理论”升华为“胆固醇定律”（Cholesterol law）。多年以来的争论或许将盖棺定论。让我们共同期待！