与其它消化系统癌症类似，胃癌在病程早期临床症状不明显，而当前作为主要筛查手段的胃镜则是侵入性检查，极大地制约了早期筛查普及的程度。由于胃癌早期缺乏典型症状，临床疾病标志物的特异性和敏感性较差，超过 60% 的患者在诊断时出现局部或远处转移，局限性早期胃癌患者的 5 年生存率超过 90%，中晚期患者的 5 年生存率则不足 30%。因此，寻找尽可能无创的胃癌筛查和诊断手段，对发现早期胃癌，改善胃癌整体预后具有重要意义。
近日，浙江省肿瘤医院胃外科程向东教授课题组在胃肠道知名期刊 Gut（医学一区 TOP，IF = 24.5）发表最新研究成果，提出可基于血浆代谢物，构建血浆代谢指纹图谱（PMFs）作为早期诊断胃癌和评估患者预后的生物标志物，且准确率超过 85%[1]！研究团队回顾性收集来自全国 7 个中心、962 例胃癌患者和 982 例非胃癌患者的血浆，并以纳米颗粒增强激光解吸/电离-质谱技术（NPELDI-MS）及 5 种不同的机器学习方法构建 PMFs，从中找到 21 个代谢物并组成胃癌诊断模型，该模型在验证集中的 AUC 值达到 0.907-0.940，准确性也在由 264 例参与者组成的前瞻性队列中得到验证（AUC: 0.855-0.918）；且研究团队还以此构建了胃癌预后评分系统，可有效预测患者生存。本次研究选择使用代谢标志物而非细胞标志物，是因为代谢标志物具有更好的稳定性，且能够揭示胃癌患者肿瘤的具体表型，但既往有关胃癌代谢标志物的研究比较有限，因此研究团队借助较传统质谱分析更先进的 NPELDI-MS 技术，提高了筛选代谢标志物的能力和速度。图.1 研究整体队列构建流程、质谱分析过程及构建 PMFs 的流程在对 NPELDI-MS 技术获取的 PMFs 进行质控处理后，研究团队采用神经网络（NN）、随机森林等 5 种不同的机器学习算法，对含 300 个信号的 PMFs 进行解读，确定各个代谢标志物用于诊断的价值，即血浆代谢物预后（PMP）评分。分析显示，无论采用何种机器学习算法，在探索队列数据集或外部独立验证队列数据集中，胃癌患者组血样经计算得出的 PMP 平均分，均显著高于非胃癌参与者（0.638-0.961 vs. 0.035-0.557, P<0.05），提示胃癌与非胃癌参与者 PMFs 存在显著区别。经机器学习构建的 PMFs 模型，在探索队列数据集中敏感性为 76.9-94.7%，特异性为 73.6%-96.3%，准确性为 81.4%-95.6%，曲线下面积（AUC）达 0.909-0.988；上述结果在外部独立验证队列数据集中仍保持一致：敏感性为 71.0%-91.5%，特异性为 69.4%-92.9%，准确性为 77.3%-92.1%，曲线下面积（AUC）达 0.862-0.979。图 2. 机器学习算法提示胃癌患者 PMFs 与非胃癌参与者的区分度为进一步改善以 PMFs 诊断胃癌的临床可行性，研究团队对初步获取的代谢物信号进行逐步筛选，第一步采用 Lasso 回归模型和评分，以 AUC = 0.4 作为阈值筛选信号，且保留在胃癌患者和非胃癌参与者中 PMP 评分有显著差异者（P<0.05），再结合质谱信号平均强度筛选较高强度（平均 >100）者，最终挑选出 21 个代谢物组成检测 Panel。上述代谢物中有 11 个在胃癌患者中表达较非胃癌参与者显著上调（P<0.05），10 个则为表达显著下调；代谢物共涉及 7 个代谢通路，如酮体合成和降解、精氨酸/脯氨酸代谢、糖酵解/糖异生等。基于 21 个代谢物检测 Panel，以机器学习算法构建诊断模型，同样能够在探索队列数据集或外部独立验证队列数据集中，体现良好的特异性、敏感性和准确性，且能够有效区分和识别临床分期在 I-II 期的早期胃癌（AUC 可达 0.871-0.978）。图 3.21 个组成检测 Panel 的代谢物筛选过程与传统基于血液的代谢标志物检测（CA242, CA724, AFP, CEA, CA125 及 CA199）相比，基于代谢物检测 Panel 和机器学习算法构建的诊断模型表现显著更优（P<0.05），其中基于神经网络算法构建的模型（Met-NN）表现最佳，在探索队列或外部独立验证队列数据集中的 AUC 分别为 0.971 和 0.940，传统代谢标志物的 AUC 仅为 0.487-0.702/0.443-0.723。在对胃癌患者的检出率上，Met-NN 模型的检出率可达 81.6-96.4%（当特异性分别为 80%、90% 和 98% 时），传统代谢标志物相应检出率仅为 0.1-39.4%，Met-NN 模型的误检率也较低（1.75-35.1%/47.8-100%）。就敏感性而言，Met-NN 模型在探索队列或外部独立验证队列数据集中的敏感性分别为 89.6% 和 86.2%，对检测 I 期和 II 期胃癌的敏感性分别为 87.25% 和 90.31%，提示该模型用于早期胃癌筛查的普适性好。图 4.Met-NN 模型的 AUC（A-B）、特异性、敏感性（A-D）及在不同特征患者中的敏感性（E-J）研究团队在由 264 例参与者（125 例胃癌患者、139 例非胃癌参与者）组成的前瞻性队列中，再度采用 NPELDI-MS 技术获取 PMFs、构建代谢物检测 Panel 并基于机器学习算法构建诊断模型，仍得到了与前述实验过程一致的结论：代谢物检测 Panel 仍能准确区分胃癌患者和非胃癌参与者（AUC: 0.855-0.918），且 Met-NN 模型的 AUC 最高（0.918），也显著优于传统的血液代谢标志物检测（AUC: 0.328-0.752, P<0.05）。诊断效能数据显示，代谢物检测 Panel 的敏感性可达 83.2%-88.8%，特异性为 85.6-88.5%，准确性为 84.5-88.6%，显著优于传统的血液代谢标志物检测（特异性 >75%，但敏感性 <15%，准确性 <50%）。图 5. 代谢物检测 Panel 在前瞻性队列中的验证结果最后，研究团队基于随访 >3 个月且有完整生存数据的患者资料（探索队列 512 例、外部独立验证队列 423 例，患者中位随访时间为 50 个月），探索 PMFs 对患者预后是否具有预测价值：经代谢物 PMP 评分筛选后，由 4 个代谢物（丙烯酰胺、甘氨酸、脯氨酸、缬氨酸）构成检测 Panel，并根据患者 PMP 评分情况区分高危和低危患者（Cut-off 值：PMP-2.09）。数据显示，在探索队列或外部独立验证队列中，低危患者的中位生存时间均显著更长，在预测患者的长期生存（5-9 年）方面，PMP 评分与传统 TNM 临床分期的效能相当。图 6. 代谢物检测 Panel 对胃癌患者生存的预测价值小结：
本次研究采用创新的 NPELDI-MS 分析技术，对大样本胃癌患者及普通人群进行分析，提示外周血代谢物可作为胃癌早诊标志物，基于外周血代谢物和机器学习算法，构建血浆代谢指纹图谱和诊断模型，将助力胃癌的早诊工作，且未来还有望用于大规模胃癌筛查和临床预后评估。目前研究团队正在开展大规模、前瞻性临床研究，进一步验证检测模型的实用价值。
浙江省肿瘤医院胃外科是我国最大的胃肿瘤诊治中心之一，医教研齐发展，目前已成为国内领先的名牌学科，年完成各类胃肿瘤手术近 1500 台，居浙江省首位。学科带头人为医院党委书记程向东教授，团队成员有医生 16 名、医生助理 4 人、护士 20 人，其中高级职称 13 名，博士学位者 9 人，博士生导师 1 人，硕士生导师 5 人。
学术影响力：是国家胃癌标准手术示范和推广基地，中国胃癌规范化治疗培训基地，浙江省腹腔镜培训基地，浙江省上消化道肿瘤诊治技术研究中心，浙江省消化系统肿瘤中西医结合诊治重点实验室，中日胃癌诊治中心；是浙江省肿瘤微创联盟主席单位、浙江省抗癌协会胃肿瘤外科委员会主委单位、浙江省抗癌协会肿瘤微创专业委员会主委单位、浙江省医师协会 MDT 专委会主委单位、浙江省数理医学学会胃癌专业委员会主委单位。学科技术特色：常规开展各类规范化的胃癌手术，以早期胃癌保留功能手术、进展期胃癌综合治疗、晚期胃癌转化治疗以及胃肠间质瘤综合治疗为研究方向，是国内最早开展晚期胃癌转化治疗研究的中心之一，目前已完成多项相关临床研究。微创手术和保留功能手术是本学科重点方向，手术视频多次获全国比赛第一，具有很高的国际知名度。首创了十二指肠非离断前入路胰腺上缘清扫、右侧站位三步法脾门清扫等技术，提高了微创手术的安全性和可靠性；首创了近端胃切除后 「 程式 Giraffe」 消化道重建术，在改善消化道返流、胃排空障碍等方面有独特的优势，国内外获得广泛认可；改良了保留幽门的胃切除术（LPPG）、近端胃切除术后双肌瓣重建等术式，使早期胃癌患者的生活质量有了很大的提高。胃外科团队以高标准、严要求面对每一次挑战，坚信：专业成就卓越！不忘初心、砥砺前行！作者：EMT；编辑：HUan；
投稿合作：jingshengjie@dxy.cn
参考文献：
[1]Xu Z, Huang Y, Hu C, et al. Efficient plasma metabolic fingerprinting as a novel tool for diagnosis and prognosis of gastric cancer: a large-scale, multicentre study[J]. Gut, 2023.
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